RNA結(jié)合蛋白是多種致死疾病的關(guān)鍵致病因素，但目前仍被認(rèn)為是“不可成藥”的靶點(diǎn)。RNA結(jié)合蛋白結(jié)合靶基因的凹槽比較平滑，一般不具有現(xiàn)有經(jīng)典激酶等靶點(diǎn)存在的明顯藥物結(jié)合口袋，該結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使得針對(duì)RNA結(jié)合蛋白的藥物發(fā)現(xiàn)面臨巨大挑戰(zhàn)。近年來(lái)，南京大學(xué)徐強(qiáng)/吳興新團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白CELF1是多種器官纖維化的共性節(jié)點(diǎn)分子，可鏈接促纖維化信號(hào)和抗纖維化信號(hào)，而敲低CELF1可促進(jìn)抗纖維化信號(hào)，恢復(fù)肝星狀細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，為抗纖維化提供新的治療策略（Nat Commun 2016; Toxicol Appl Pharmacol 2021）。

南京大學(xué)徐強(qiáng)/吳興新團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海藥物所羅小民課題組、南京大學(xué)陳加余課題組及南京寧丹新藥技術(shù)有限公司針對(duì)“不可成藥”CELF1靶點(diǎn)共同攻關(guān)。首次提出以單個(gè)鳥苷酸與CELF1的結(jié)合為虛擬篩選中心的新策略，發(fā)現(xiàn)并確證苗頭化合物27可以競(jìng)爭(zhēng)阻斷CELF1與RNA的結(jié)合，具有調(diào)控抗纖維化的IFN-γ mRNA的降解和肝星狀細(xì)胞活化的作用，可改善小鼠肝纖維化（圖1）。進(jìn)一步，對(duì)苗頭化合物27進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化獲得選擇性抑制CELF1活力的小分子化合物841，其有望成為新藥開發(fā)的候選化合物，目前已申請(qǐng)專利（ZL202111009467.9；ZL202210029098.8）。本研究首次發(fā)現(xiàn)了選擇性抑制CELF1與靶基因結(jié)合的候選化合物，為肝纖維化及其它CELF1相關(guān)疾病的治療提供了候選藥物、新靶點(diǎn)和新策略。

1：解鎖“不可成藥”CELF1靶點(diǎn)作用機(jī)制示意 ????圖

相關(guān)成果以“Small molecule targeting CELF1 RNA-binding activity to control HSC activation and liver fibrosis”為題于2022年3月2日發(fā)表在Nucleic Acids Research雜志。論文鏈接為：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac139/6541020。

南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、醫(yī)藥生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室徐強(qiáng)教授和吳興新教授為該論文的共同通訊作者。南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院譚洋博士后、孫雪晴博士生和徐憶竹博士生為該論文的共同第一作者。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目基金、中央高校科研業(yè)務(wù)費(fèi)以及中國(guó)博士后科學(xué)基金的資助，及合作實(shí)驗(yàn)室的幫助及支持。

來(lái)源：南京大學(xué)