惡性腫瘤是威脅人類生命健康最嚴(yán)重的疾病之一，如何實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)診治已成為生物學(xué)和材料科學(xué)等多學(xué)科交叉領(lǐng)域共同關(guān)注的重要科學(xué)問題。探索發(fā)現(xiàn)基于腫瘤新靶點(diǎn)的新型診治探針材料是實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)診治的關(guān)鍵。圍繞傳統(tǒng)探針材料在腫瘤診治中存在體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定性低導(dǎo)致搭載藥物過早釋放、難以跨越生理屏障輸送藥物到達(dá)病灶部位、到達(dá)病灶后難以精準(zhǔn)靶向特定腫瘤細(xì)胞發(fā)揮藥效等關(guān)鍵問題，中國(guó)科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所納米生物材料團(tuán)隊(duì)在腫瘤靶向探針材料設(shè)計(jì)及應(yīng)用研究方面取得了系列進(jìn)展。

該團(tuán)隊(duì)與瑞典烏普薩拉大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)以腦膠質(zhì)瘤新靶點(diǎn)神經(jīng)肽Y₁受體為著手點(diǎn)，設(shè)計(jì)出具有抗蛋白酶水解的D型[Asn²⁸，Pro³⁰，Trp³²]-NPY(25-36)（APT）作為高選擇性Y₁新配體，經(jīng)過分子對(duì)接計(jì)算及實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)^DAPT與Y₁受體形成的氫鍵數(shù)目相較L型多肽^LAPT多2.5倍，且具有更強(qiáng)的結(jié)合性能。在體外血腦屏障模型中，^DAPT修飾納米探針跨越血腦屏障模型的效率為^LAPT的2.2倍，且探針跨越血腦屏障后對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的靶向性較^LAPT納米探針有顯著提升，表明^DAPT能夠?qū)⒓{米探針靶向遞送至腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞，同時(shí)揭示了Y₁受體介導(dǎo)的胞吞作用是APT跨越血腦屏障的主要機(jī)制，為探索神經(jīng)肽Y類物質(zhì)跨越血腦屏障的機(jī)制研究提供了新的思路。進(jìn)一步，體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明了^DAPT納米探針搭載近紅外熒光分子后能夠顯著改善原位腦膠質(zhì)瘤模型的近紅外光激發(fā)光熱治療及光聲成像性能。該研究工作設(shè)計(jì)的D型Y₁配體多肽納米探針有望為基于神經(jīng)肽Y₁受體過表達(dá)的腦膠質(zhì)瘤及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病精準(zhǔn)診治提供新的策略（圖1）。相關(guān)成果以A D-peptide ligand of neuropeptide Y receptor Y₁ serves as nanocarrier traversing of the blood brain barrier and targets glioma為題發(fā)表在Nano Today上。

進(jìn)一步，為了傳統(tǒng)避免人工合成納米探針體內(nèi)循環(huán)過程中被免疫識(shí)別為“外源性物質(zhì)”調(diào)理清除，提高納米探針對(duì)腫瘤的靶向成像與治療效果，該團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科研究團(tuán)隊(duì)及新加坡國(guó)立大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作制備了一種超小的硒化鐵亞銅納米晶體（CuFeSe₂ NCs）偶聯(lián)乳酸氧化酶，再利用修飾腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞膜蛋白的仿生脂質(zhì)體膜對(duì)納米晶體進(jìn)行包覆，獲得了一種新型仿生納米催化反應(yīng)器。仿生納米催化反應(yīng)器通過尾靜脈注射后可以跨越血腦屏障并精準(zhǔn)靶向原位腦膠質(zhì)瘤，進(jìn)入腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞后可以發(fā)生基于亞銅離子的類芬頓反應(yīng)，催化過氧化氫產(chǎn)生毒性更強(qiáng)的羥基自由基，對(duì)腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療，乳酸氧化酶可以催化細(xì)胞內(nèi)過量的乳酸產(chǎn)生過氧化氫，為化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療提供原料。此外，由于仿生納米催化反應(yīng)器具有高光熱轉(zhuǎn)換效率，可以在紅外二區(qū)激光照射下產(chǎn)生良好的光熱升溫效應(yīng)，從而進(jìn)一步增強(qiáng)腦膠質(zhì)瘤化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療效率（圖2）。相關(guān)成果以Localized NIR-II laser mediated chemodynamic therapy of glioblastoma為題發(fā)表在Nano Today上。

此外，該團(tuán)隊(duì)還將神經(jīng)肽Y₁配體與紅細(xì)胞膜融合構(gòu)建了一種新型的仿生納米遞送系統(tǒng)，該納米系統(tǒng)利用紅細(xì)胞膜包裹納米探針ZIF-90，減少免疫系統(tǒng)對(duì)納米探針的調(diào)理清除，增長(zhǎng)探針的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，同時(shí)利用細(xì)胞膜的磷脂雙分子層摻雜Y₁配體多肽，在二者的作用下能夠通過Y₁受體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向作用有效地靶向乳腺腫瘤部位，提高了納米探針搭載光敏劑在乳腺癌細(xì)胞的攝取，從而增強(qiáng)了光動(dòng)力的治療效果（圖3）。相關(guān)成果以The neuropeptide Y₁ receptor ligand-modified cell membrane promotes targeted photodynamic therapy of zeolitic imidazolate frameworks for breast cancer為題發(fā)表在The Journal of Physical Chemistry Letters上。

相關(guān)研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院、浙江省及寧波市等項(xiàng)目的資助。

論文鏈接：1、2、3

圖1 D型神經(jīng)肽Y₁配體納米探針跨越血腦屏障靶向增強(qiáng)腦膠質(zhì)瘤光學(xué)成像與治療

圖2 近紅外二區(qū)激光介導(dǎo)仿生納米催化反應(yīng)器用于腦膠質(zhì)瘤化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療

圖3 神經(jīng)肽Y₁配體修飾紅細(xì)胞膜仿生納米探針實(shí)現(xiàn)乳腺癌靶向光動(dòng)力治療

來源： 寧波材料技術(shù)與工程研究所