核酸藥物是未來生物制藥最具臨床潛力的前沿領(lǐng)域之一，2022年5月20日，弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，簡稱“沙利文”）正式發(fā)布《核酸藥物市場產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來發(fā)展研究報告》（以下簡稱“《報告》”），對核酸藥物行業(yè)的發(fā)展歷程進(jìn)行梳理，著眼于核酸藥物關(guān)鍵研發(fā)技術(shù)，洞察行業(yè)未來發(fā)展趨勢，為核酸藥物領(lǐng)域的關(guān)注者提供參考。

在對抗疾病的歷史進(jìn)程中，傳統(tǒng)藥物將“蛋白質(zhì)”作為藥物靶點。然而，人體內(nèi)許多“致病蛋白”為不可成藥靶點，因此許多疾病缺乏有效的治療手段。為解決這一問題，人們沿著中心法則，利用核酸分子的翻譯或調(diào)控功能，開發(fā)了核酸藥物，以解決“不可成藥”靶點帶來的未被滿足的臨床需求，有望成為繼小分子和抗體藥物后的第三類主要藥物。近年來，多款重磅核酸藥物相繼問世，在治療代謝性疾病和預(yù)防傳染性疾病方面展現(xiàn)出前所未有的應(yīng)用價值?！秷蟾妗飞钊敕治鰉RNA和小核酸這兩類核酸藥物，探討核酸藥物面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

1.mRNA藥物：新冠疫情中大放異彩，未來應(yīng)用空間廣闊

01.mRNA 藥物應(yīng)用場景

根據(jù)藥物用途和類型，mRNA藥物主要有三大應(yīng)用方向，包括感染性疾病疫苗（預(yù)防性疫苗）、腫瘤治療（治療性疫苗）、蛋白替代療法（治療性藥物）。

目前mRNA技術(shù)在預(yù)防性疫苗應(yīng)用上較為突出，其開發(fā)速度快，應(yīng)對突發(fā)性流行病學(xué)危機(jī)優(yōu)勢明顯，同時產(chǎn)能爬坡速度極快，批次產(chǎn)量可以達(dá)到億劑。與傳統(tǒng)疫苗相比，mRNA疫苗具有優(yōu)異的免疫激活能力，通過內(nèi)源性表達(dá)抗原蛋白，可以誘導(dǎo)更為廣泛有效的細(xì)胞免疫及體液免疫反應(yīng)，產(chǎn)生更高的保護(hù)率。數(shù)億劑mRNA新冠疫苗的接種，驗證了mRNA技術(shù)的安全性和效力。mRNA技術(shù)優(yōu)勢明顯，將成為新型疫苗開發(fā)的重要選擇。

02.mRNA藥物研發(fā)挑戰(zhàn)及關(guān)鍵技術(shù)

由于mRNA分子量大、免疫原性強(qiáng)、容易降解，mRNA藥物開發(fā)存在較多障礙，為解決這些問題，可對mRNA結(jié)構(gòu)、遞送系統(tǒng)以及生產(chǎn)技術(shù)三方面進(jìn)行優(yōu)化。

03.mRNA藥物遞送系統(tǒng)

mRNA藥物的主要遞送載體技術(shù)包括脂質(zhì)體納米顆粒、魚精蛋白載體、多聚體載體等。目前，脂質(zhì)體納米顆粒是應(yīng)用最為廣泛的遞送系統(tǒng)。最新一代的可離子化脂質(zhì)納米粒顆粒，在低pH值的環(huán)境中攜帶正電荷，與mRNA形成復(fù)合體，提高mRNA穩(wěn)定性，在生理pH值時為中性，這減少了它與血液中細(xì)胞的細(xì)胞膜之間的相互作用，降低脂質(zhì)毒性。在被細(xì)胞攝入后，內(nèi)體的酸性環(huán)境讓它們重新攜帶正電荷，這可能幫助破壞內(nèi)體細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，促進(jìn)mRNA從內(nèi)體的脫離。

LNP還攜帶其它脂質(zhì)分子，包括磷脂、膽固醇、以及聚乙二醇（PEG），這些脂質(zhì)分子可以幫助改善LNP的穩(wěn)定性、遞送效率、耐受性和生物分布等重要特征。可離子化LNP缺陷在于其仍然會導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的釋放，缺乏靶向能力，脂質(zhì)體的穩(wěn)定性差。對LNP的安全性和穩(wěn)定性的不斷提升是未來的研究關(guān)鍵。

04.mRNA疫苗全球市場規(guī)模

mRNA疫苗為通用的平臺型技術(shù)，提供了靈活的、快速的、大規(guī)模的、具有成本效益的生產(chǎn)流程，面對新冠大流行威脅時，優(yōu)勢明顯。與此同時，根據(jù)III期臨床結(jié)果，mRNA新冠疫苗表現(xiàn)出了優(yōu)于其他新冠疫苗的保護(hù)效力和對免疫系統(tǒng)的激活能力。

2020年是mRNA疫苗突破性的一年，由Pfizer/BioNTech、Moderna分別研發(fā)的兩款mRNA新冠疫苗獲緊急使用授權(quán)。2021年，兩款mRNA新冠疫苗全球銷售收入高達(dá)587億美元，均遠(yuǎn)超其他新冠疫苗的銷售額。

短期來看，mRNA產(chǎn)品未來市場主要貢獻(xiàn)者仍然將是新冠疫苗。除新冠外，在預(yù)防性疫苗領(lǐng)域，主要市場機(jī)會在于未被滿足的免疫需求，如針對Zika、HIV、EBV、RSV等病毒進(jìn)行開發(fā)。

在腫瘤治療領(lǐng)域，mRNA設(shè)計生產(chǎn)快速，在個性化腫瘤疫苗方面存在一定的優(yōu)勢，BioNTech和Moderna均有相應(yīng)管線進(jìn)入臨床階段，但在腫瘤疫苗的應(yīng)用目前仍處于概念驗證階段；在蛋白替代療法領(lǐng)域，目前仍有關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，未來需要跨越靶向性差和表達(dá)不穩(wěn)定兩大障礙。

2.小核酸藥物：近年來發(fā)展迅速，適應(yīng)癥拓展空間大

01.小核酸藥物分類及治療原理

小核酸藥物，即寡核苷酸藥物，是由十幾個到幾十個核苷酸串聯(lián)組成的短鏈核酸，作用于pre-mRNA或mRNA，通過干預(yù)靶標(biāo)基因表達(dá)實現(xiàn)疾病治療目的。目前小核酸藥物主要包括siRNA藥物和ASO藥物。

02.全球已上市小核酸藥物

目前，全球共有14款小核酸藥物獲批上市（早期3款藥物已退市），包括9款A(yù)SO藥物、4款siRNA藥物和1款核酸適配體。小核酸藥物經(jīng)多年發(fā)展，重磅產(chǎn)品已出現(xiàn)，其中渤健與Ionis開發(fā)的Nusinersen是全球首個用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物，2021 年全球銷售額達(dá)19.51億美元，是目前銷售額最高的小核酸藥物；諾華與Alnylam開發(fā)的Inclisiran是一款長效降脂藥，一年僅需注射兩次，開啟了小核酸藥物應(yīng)用于常見慢性病的新篇章。

03.小核酸藥物優(yōu)勢

小核酸藥物的出現(xiàn)，使得主動設(shè)計藥物序列用于靶向沉默疾病基因成為可能，與傳統(tǒng)藥物相比，具有多重優(yōu)勢。

候選靶點豐富，適應(yīng)癥分布廣泛

理論上，任何由特定基因過表達(dá)引起的疾病都可以通過小核酸藥物進(jìn)行治療，這為小核酸藥物的研發(fā)提供了豐富的候選靶點，包括很多傳統(tǒng)藥物無法成藥的靶點。

藥物設(shè)計簡便，研發(fā)周期短

小核酸藥物是基因組學(xué)和功能基因組學(xué)發(fā)展至今的最大獲益領(lǐng)域。小核酸藥物的設(shè)計可以實現(xiàn)直接針對疾病基因（mRNA）序列的數(shù)字化設(shè)計，從而擺脫了傳統(tǒng)藥物的大規(guī)模篩選周期，使藥物設(shè)計得以主動進(jìn)行，研發(fā)成功率相對較高。

靶向特異性強(qiáng)

小核酸藥物從轉(zhuǎn)錄后水平實現(xiàn)基因的表達(dá)調(diào)控，能夠特異性地作用于致病基因轉(zhuǎn)錄的mRNA，從疾病的上游調(diào)控致病基因的表達(dá)，并且可以達(dá)到單堿基水平上的序列特異性，具有“有的放矢”及“治標(biāo)治本”的特點。此外，核酸藥物遞送系統(tǒng)不斷革新，可以有效地將核酸藥物遞送至靶器官，真正實現(xiàn)靶向給藥。

藥物作用長效

小核酸藥物的作用對象為mRNA，以siRNA藥物為例，當(dāng)靶標(biāo)mRNA被降解后，RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體可以循環(huán)工作，參與下一輪靶標(biāo)mRNA的降解。因此，小核酸藥物得以實現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)較長時間的作用。此外，核酸藥物的化學(xué)修飾技術(shù)不斷革新，包括磷酸骨架修飾、糖基修飾和堿基修飾等，可提高核酸藥物的穩(wěn)定性和半衰期，使藥物作用更長效，大大提高患者治療的依從性。

04.小核酸藥物研發(fā)挑戰(zhàn)與關(guān)鍵技術(shù)

小核酸藥物面臨如何高效進(jìn)入靶細(xì)胞、釋放到細(xì)胞質(zhì)、并高效長效發(fā)揮作用等問題。小核酸藥物研發(fā)過程中的不同問題需要相應(yīng)的技術(shù)加以解決。按照小核酸藥物研發(fā)流程的順序，核心技術(shù)分為設(shè)計、化學(xué)修飾、遞送、合成及制劑技術(shù)。最關(guān)鍵的核心技術(shù)是核酸藥物遞送技術(shù)。藥物遞送在保護(hù)RNA結(jié)構(gòu)、增強(qiáng)靶向能力、降低給藥劑量和降低毒副作用等方面起重要作用。

05.小核酸藥物遞送系統(tǒng)

小核酸遞送系統(tǒng)可分為裸露RNA修飾遞送系統(tǒng)、脂質(zhì)體納米遞送系統(tǒng)、共軛連接遞送系統(tǒng)（小分子配體、抗體及其它分子）和其它遞送系統(tǒng)（聚合物基質(zhì)、外泌體、病毒轉(zhuǎn)染等）。

在已上市14款小核酸藥物中，10款小核酸藥物未使用遞送系統(tǒng)，1款為核酸適配體，其余9款均為ASO藥物，這主要是由于ASO藥物分子量小，進(jìn)入細(xì)胞的能力較強(qiáng)，特別是ASO藥物經(jīng)過鞘內(nèi)注射，在不需要遞送系統(tǒng)的情況下，可以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此目前有很多針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的ASO藥物正在開發(fā)。其余4款siRNA藥物均使用遞送系統(tǒng)，1款使用脂質(zhì)納米顆粒遞送系統(tǒng)，3款使用GalNAc共軛連接遞送系統(tǒng)。

GalNAc共軛連接遞送系統(tǒng)的實現(xiàn)是小核酸藥物發(fā)展歷程中的重大突破，該技術(shù)解決了小核酸藥物發(fā)展的三大痛點：靶向性差、脫靶效應(yīng)嚴(yán)重、穩(wěn)定性差，在肝臟靶向領(lǐng)域帶來重大突破。GalNAc連接siRNA，通過皮下注射給藥，與肝細(xì)胞表面受體ASGP受體結(jié)合靶向作用于肝臟，運(yùn)送效率大幅提升，并且作用時效長達(dá)數(shù)月。由于其針對肝部優(yōu)異的靶向性能，多款針對肝病的小核酸藥物正在開發(fā)。此外，GalNAc對心血管中TTR等靶點同樣具有親和性，其也在心血管系統(tǒng)疾病領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

06.全球小核酸藥物市場規(guī)模

最早上市的3款小核酸藥物目前已退市，隨著2016年2款A(yù)SO藥物的上市，打破了多年藥物市場的沉寂。小核酸藥物全球市場規(guī)模從2016年0.1億美元已增長至2021年32.5億美元，年復(fù)合增長率高達(dá)217.8%。未來隨著臨床階段小核酸藥物的不斷上市，尤其是針對患者群體較大的適應(yīng)癥藥物，如乙型肝炎的潛在治愈性藥物，將進(jìn)一步驅(qū)動市場快速發(fā)展。

目前已上市小核酸藥物均為ASO和siRNA藥物，ASO藥物上市早，商業(yè)化發(fā)展更為成熟，在整體小核酸藥物中的份額較高，達(dá)到近80%。從適應(yīng)癥來看，脊髓性肌萎縮是目前商業(yè)化最為成功的適應(yīng)癥，2021年該適應(yīng)癥僅有一款藥物，卻貢獻(xiàn)了近20億美元的銷售。其他適應(yīng)癥包括有杜氏肌營養(yǎng)不良等，總體來看，目前上市產(chǎn)品主要在罕見病適應(yīng)癥領(lǐng)域，商業(yè)化成功的同時也踐行了解決臨床需求和痛點的初衷，但也從側(cè)面揭露出目前小核酸藥物市場缺乏病人群體較大的適應(yīng)癥的現(xiàn)狀。

值得注意的是，憑借小核酸獨特的作用機(jī)制，其在眾多適應(yīng)癥擁有更大的開發(fā)潛力和臨床價值，臨床在研管線中不乏針對癌癥、糖尿病、乙肝等大病種的臨床試驗，將極大地彌補(bǔ)商業(yè)化重磅品種乏力的現(xiàn)狀，支持小核酸藥物市場未來的發(fā)展。

《報告》對重點布局核酸藥物領(lǐng)域的國內(nèi)外公司進(jìn)行了梳理，展現(xiàn)了差異化的技術(shù)競爭優(yōu)勢，以下為部分核酸藥物公司介紹：

Sirnaomics（圣諾醫(yī)藥）：成立于2007年，總部位于美國馬里蘭州蓋瑟斯堡，目前在中國蘇州有研發(fā)中心，并已在中國廣州建成生產(chǎn)基地，是在中美同時推動小核酸新藥進(jìn)入臨床研究的領(lǐng)先企業(yè)，亦是港股首家專注于應(yīng)用RNA技術(shù)進(jìn)行新藥研發(fā)創(chuàng)制的生物技術(shù)公司。公司具有全球獨家的多肽納米顆粒（PNP）遞送平臺，并利用其開發(fā)創(chuàng)新的生物制藥藥物，用于多種疾病適應(yīng)癥，包括腫瘤學(xué)、纖維化疾病及病癥、病毒感染及代謝疾病。目前核心產(chǎn)品STP705為首個在腫瘤學(xué)領(lǐng)域取得積極IIa期臨床結(jié)果的候選藥物。

艾博生物：成立于2019年，是一家專注于信使核糖核酸（mRNA）藥物研發(fā)的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司。公司擁有業(yè)界領(lǐng)先并具有自主知識產(chǎn)權(quán)的mRNA平臺技術(shù)，包括用于mRNA藥物高效遞送的納米脂球遞送技術(shù)，保證mRNA分子穩(wěn)定性、安全性和有效性的mRNA設(shè)計、合成及修飾技術(shù)，以及實現(xiàn)遞送系統(tǒng)工業(yè)化生產(chǎn)的動態(tài)精準(zhǔn)混合技術(shù)。目前公司管線涵蓋傳染病防治和腫瘤免疫等領(lǐng)域，其中針對COVID-19研發(fā)的mRNA疫苗，現(xiàn)已進(jìn)入國際多中心三期臨床研究，并獲得藥品生產(chǎn)許可證。

阿格納生物：成立于2020年，是一家由RNAi發(fā)現(xiàn)者、2006年諾貝爾獎獲得者和資深海歸科學(xué)家共同創(chuàng)辦的RNA創(chuàng)新藥公司，擁有經(jīng)驗豐富的RNA藥物研發(fā)團(tuán)隊、先進(jìn)的RNA藥物研發(fā)平臺和大規(guī)模的mRNA疫苗生產(chǎn)線，擁有RNA領(lǐng)域的發(fā)明專利20多項。公司擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的GalPET肝靶向RNAi和脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送核心平臺技術(shù)。2022年3月，由阿格納生物和銳博生物研發(fā)的新冠mRNA疫苗開展了II期臨床試驗。

銳博生物：成立于2004年，是一家以核酸技術(shù)為核心，以核酸藥物生產(chǎn)服務(wù)和核酸科研產(chǎn)品為主導(dǎo)的集研發(fā)、生產(chǎn)、銷售和科研服務(wù)為一體的高新技術(shù)企業(yè)。公司通過寡苷核酸生產(chǎn)、工藝開發(fā)和分析方法研究為企業(yè)提供核酸藥物產(chǎn)品生產(chǎn)和CMC藥學(xué)服務(wù)。公司目前擁有寡核苷酸藥物生產(chǎn)、分析檢測、高通量測序、核酸新藥研發(fā)等多個平臺，提供近百種產(chǎn)品和服務(wù)。公司不僅擁有各種化學(xué)修飾寡核苷酸藥物生產(chǎn)能力和大規(guī)模生產(chǎn)基地，還可提供從質(zhì)粒制造、原輔料和酶生產(chǎn)、到mRNA生產(chǎn)和LNP制備及灌裝的mRNA疫苗的全產(chǎn)業(yè)鏈生產(chǎn)和開發(fā)服務(wù)。

瑞博生物：成立于 2007 年，是一家致力于創(chuàng)新小核酸藥物研發(fā)的企業(yè)，是中國小核酸技術(shù)和小核酸制藥的主要開拓者。公司圍繞小核酸藥物特點建立了全技術(shù)鏈整合的小核酸創(chuàng)新技術(shù)體系和涵蓋小核酸藥物從早期發(fā)現(xiàn)到產(chǎn)業(yè)化整個生命周期的小核酸藥物研發(fā)平臺。基于公司自主研發(fā)的GalNAc遞送技術(shù)的管線品種已推進(jìn)到臨床階段，公司已有四款產(chǎn)品處于臨床研究階段。依據(jù)未被滿足的臨床需求，圍繞肝病、心血管、代謝、眼科和罕見病等多個疾病領(lǐng)域形成在研產(chǎn)品管線。公司于2022年建立歐洲研發(fā)中心，開啟國際化布局。

2020年，mRNA疫苗獲得了大眾的廣泛關(guān)注，帶來了核酸藥物的迅速發(fā)展。核酸藥物也逐漸成為生物醫(yī)藥投資的重點以及醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)的熱點。沙利文全球合伙人兼大中華區(qū)總裁王昕博士表示，“數(shù)億劑mRNA新冠疫苗的接種驗證了其效力，同時也使得整體核酸藥物研發(fā)熱度再度升高。核酸藥物適用的靶點豐富、特異性強(qiáng)，能夠從源頭對疾病進(jìn)行干預(yù)。目前全球已有數(shù)十款核酸藥物上市，并取得了積極的市場反饋，核酸藥物行業(yè)發(fā)展方興未艾。”

結(jié) 語

來源：弗若斯特沙利文