目前，科學家對人類細胞如何互相作用以組成不同組織與器官的認識仍然十分有限。近年來，一系列單細胞測序的工作揭示了正常組織與疾病狀態(tài)下的單細胞圖譜，描繪了組織中多種細胞類型及其豐度與互作，但這些工作往往局限于單一器官。系統(tǒng)性地比較多種組織間的細胞類型及其轉錄組的異同，有助于科學家理解器官特異性的細胞狀態(tài)分化。

2022年5月12日，《科學》（Science）在線發(fā)表了Tabula Sapiens Consortium、Eraslan、Domínguez Conde、Suo等研究人員報道的4篇跨組織人類單細胞圖譜的研究，共涉及來自68位捐獻者的30余種組織類型，超過100萬單細胞，涵蓋500種以上細胞類型。北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心張澤民課題組受邀于Science同期發(fā)表Perspective觀點文章“Mapping cell types across human tissues”，對以上研究進行了總結，并對將來單細胞測序技術在疾病研究與藥物研發(fā)中的應用進行了展望。

跨組織單細胞測序揭示了組織間保守的細胞特征。Eraslan等人通過比較多種器官中的巨噬細胞，發(fā)現(xiàn)了保守的巨噬細胞發(fā)育路徑，即monocyte前體在組織中發(fā)育為高表達HLAII、行使免疫功能的巨噬細胞類群，與高表達LYVE1、行使血管支持與免疫細胞浸潤抑制功能的巨噬細胞類群。

跨組織單細胞測序發(fā)現(xiàn)了組織特異性的細胞狀態(tài)。記憶T細胞是經過抗原刺激后的T細胞，Domínguez Conde等人發(fā)現(xiàn)了3類CD8記憶T細胞亞型，分別為分布在血液豐富組織中的TEM/EMRA細胞，分布在腸道中的TRM細胞，以及主要分布在脾臟與骨髓當中的TRM/EM細胞，這些T細胞亞型各自特異表達的細胞因子受體可能是形成組織差異性分布的機制。

對組織間細胞構成的比較識別了稀有的細胞類型。Tabula Sapiens Consortium發(fā)現(xiàn)來自肺、心臟、子宮、肝臟、胰腺、脂肪、肌肉等組織的內皮細胞有著各自獨特的轉錄組特征，提示了高度組織適應的功能。同時胸腺、血管、前列腺、眼球來源的內皮細胞更為相似。泛組織研究的方法發(fā)現(xiàn)了心臟內皮細胞的特異性marker SLC14A1，提示了心臟內皮細胞可能的適應性代謝功能。同時，Eraslan等人發(fā)現(xiàn)了稀有的細胞類型，包括前列腺中的神經內分泌細胞與食管中的腸系神經。

跨組織單細胞圖譜同時提示了疾病相關的細胞類型。Eraslan等人以肌肉疾病為例研究了單基因遺傳病中的潛在致病細胞類型。研究發(fā)現(xiàn)在一種影響神經-肌肉細胞信號傳遞的疾病中，僅神經與肌肉連接處的肌肉細胞富集該類疾病的相關基因。同時，對受體-配體進行的分析發(fā)現(xiàn)細胞間互作失調是肌肉疾病的成因之一。例如在一種致死性的肌肉疾病中，ERBB3突變會導致肌肉細胞與施旺細胞（一種生成神經元旁髓鞘的細胞類型）的互作失調。

這一系列跨組織單細胞測序數(shù)據(jù)集同時為藥物副作用和安全性研究提供了重要的參考。雖然新藥的分子靶向性不斷提高，但全身系統(tǒng)性的給藥仍然是最主流的方式，使得藥物副反應成為重要的臨床問題。對這一系列跨人類組織的單細胞數(shù)據(jù)集進行基因表達查詢將大大助力于新藥研發(fā)的毒性預測，將毒副作用識別在人體試驗之前。

本期Science發(fā)表的4項跨組織單細胞測序研究代表了構建綜合性人類細胞圖譜的重要里程碑。將來的研究有必要在更大隊列的人群中進行探索與驗證。同時，將跨組織的研究方法應用于疾病研究十分重要，例如腫瘤。理解組織保守性與組織特異性的腫瘤發(fā)生過程對開發(fā)泛癌種與癌癥類型特異的腫瘤藥物至關重要。例如，對腫瘤免疫的認識促進了靶向PD1抗體藥物在多種癌癥類型中的成功。近年來，張澤民課題組報道了一系列泛癌種的髓系細胞與T細胞單細胞測序研究，這一系列研究方法適合被推廣至更全面的細胞類型和患者隊列，并最終使科學家在單個基因、細胞、組織與表型層面系統(tǒng)性地理解疾病與生物學過程。

來源：北京大學