2022年5月26日，廈門大學、香港大學、北京萬泰和中國食品藥品檢定研究院團隊在國際學術期刊《科學通報》（Science Bulletin）在線發(fā)表了題為“A live attenuated virus-based intranasal COVID-19 vaccine provides rapid, prolonged, and broad protection against SARS-CoV-2”的研究成果，報告了鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗（以下簡稱“鼻噴苗”）的臨床前研究及免疫機制研究結果。同日，江蘇省疾病預防控制中心、廈門大學、中國食品藥品檢定研究院、江蘇省東臺市疾病預防控制中心和北京萬泰團隊在國際學術期刊《柳葉刀·呼吸醫(yī)學》（The Lancet Respiratory Medicine）在線發(fā)表了該疫苗的I、II期臨床研究結果，題為“Safety and immunogenicity of a live-attenuated influenza virus vector-based intranasal SARS-CoV-2 vaccine in adults: randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 and 2 trials”。

由廈門大學、香港大學和北京萬泰聯(lián)合研制的鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗是基于雙重減毒的流感病毒載體開發(fā)出的攜帶新冠病毒RBD基因的可經鼻腔噴霧方式接種的疫苗CA4-dNS1-nCoV-RBD（簡稱dNS1-RBD），也是全球首個進入人體臨床試驗的鼻噴給藥新冠肺炎預防性疫苗。該疫苗在重癥新冠肺炎倉鼠模型中對多種變異株表現出快速且持久的保護效果，經鼻接種1天后即可快速起效，兩劑次經鼻接種后可提供9個月以上的長效保護，表現為疫苗組倉鼠的體重未見明顯下降、肺組織病理無明顯損傷。該疫苗對Omicron等各種新冠病毒關切突變株均有廣譜作用。另外，小鼠實驗顯示該疫苗還可廣譜保護H1N1和H5N1流感病毒感染。與肌肉注射疫苗不同，該疫苗誘導的免疫應答以呼吸道局部細胞免疫及先天免疫為主，應答強度遠高于外周血液應答，保護機制涉及呼吸道局部的先天免疫應答、T細胞應答、粘膜IgA抗體應答和體液IgG抗體應答等。

鼻噴苗I、II期和拓展臨床試驗分別于2020年9月、2020年11月以及2021年7月在江蘇東臺啟動，均采用單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗設計，受試對象為18歲及以上健康志愿者，全程接種為兩劑次（間隔14天）。三項臨床試驗累計入組1084例既往無新冠疫苗接種史的18-86歲志愿者，其中684例接種鼻噴苗，400例接種安慰劑，安全性評價結果均顯示該鼻噴苗具有良好安全性：試驗組總體不良反應發(fā)生率為19%（國內外文獻報道其他已上市新冠肺炎疫苗的總體不良反應發(fā)生率介于29-100%之間），其中局部和全身不良反應發(fā)生率分別為8%和15%，主要癥狀包括流涕、鼻瘙癢、鼻塞、發(fā)熱、頭痛、疲倦乏力等。絕大多數不良反應為輕度癥狀，且在短期內自行恢復。所有受試者研究期內均未報告與疫苗相關的嚴重不良事件。

由于在I、II期臨床試驗中，試驗組與對照組受試者于同室接種，室內空氣中存在的疫苗株氣溶膠造成了交叉污染，安慰劑組部分受試者因間接免疫也產生了特異性細胞免疫應答。在拓展臨床試驗中，研究者在維持盲態(tài)的情況下將兩組分房間接種，成功避免了空氣交叉污染，環(huán)境采樣檢測結果顯示，在接種鼻噴苗的房間內空氣與物體表面可檢出疫苗株成分，而接種安慰劑的房間內無法檢出。拓展臨床試驗中期分析結果顯示，試驗組受試者外周血中細胞免疫應答率為40%，顯著高于安慰劑組（1%，p<0.0001）。試驗組血清IgG抗體與鼻咽拭子IgA抗體陽轉率分別為22%和13%，而安慰劑組均無一受試者出現陽轉。鼻噴苗在拓展臨床試驗中展現的免疫應答規(guī)律與臨床前動物實驗中一致。此外，鼻噴苗免疫原性評價結果顯示60歲及以上受試者可產生與18-59歲受試者相當的免疫應答水平，且接種前的預存流感抗體并不影響接種后的免疫效果。

雖然臨床前動物實驗證實該鼻噴苗可在肺部誘導產生近百倍于外周血強度的細胞免疫應答，但受限于臨床試驗中無法采集人體肺部標本，無法直接獲知肺部的免疫應答情況。類似的情況此前也曾在歐美上市近20年的流感鼻噴疫苗中被關注到。由阿斯利康公司生產的季節(jié)性流感鼻噴式疫苗FluMist^?于2003年由美國FDA批準2-49歲人群使用，該疫苗也是目前美國FDA唯一批準的同類產品。在一項103名18-45歲成年人體攻毒試驗中，FluMist^?表現出的抗體應答率和抗體水平均不高于安慰劑，并且均顯著低于流感滅活疫苗，然而卻表現出比流感滅活疫苗更高的保護性。在該研究中，對于三種不同型別的流感病毒A/H1N1、A/H3N2和B/Harbin，FluMist^?組的HI抗體應答率分別為23%、33%和3%，鼻洗液IgA抗體分別為14%、32%和18%；而流感滅活疫苗對照組的HI抗體應答率分別為91%、76%和76%，鼻洗液IgA抗體分別為23%、17%和17%。以不同型別流感病毒株攻毒感染志愿者，FluMist^?組對于三種流感型別的保護性分別為80%、78%和100%，而肌肉注射滅活疫苗的保護作用分別為60%、67%和100%。

鼻噴式疫苗可在呼吸道病毒感染的第一防線構建免疫屏障的特點及其友好的接種方式使其具有極大的應用潛力，但一直未被廣泛開發(fā)及使用，人們對其作用機制和免疫效應指標的了解極少，使該類疫苗的研發(fā)面臨極大挑戰(zhàn)。本次發(fā)表的這兩項研究結果提示鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗在成年人中具有很好的安全性并可有效誘導免疫應答，目前該疫苗正在菲律賓、南非、越南、哥倫比亞進行大規(guī)模III期臨床試驗以直接驗證其對新冠肺炎的保護效果，以期對當前已大量使用的肌肉注射新冠肺炎疫苗形成良好互補，助力全球新冠肺炎疫情的防控。

在上述《科學通報》論文中，廈門大學公共衛(wèi)生學院陳俊煜，香港大學醫(yī)學院王培，廈門大學公共衛(wèi)生學院袁倫志、張良，廈門大學生命科學學院張麗敏，中國食品藥品檢定研究院趙慧，廈門大學生命科學學院陳聰潔、王熹婧，北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司韓金樂，廈門大學公共衛(wèi)生學院陳耀德為該論文共同第一作者，廈門大學夏寧邵，香港大學陳鴻霖，廈門大學陳毅歆，香港大學朱華晨，廈門大學張軍，中國食品藥品檢定研究院李長貴，廈門大學張?zhí)煊?，北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司葉祥忠，廈門大學吳婷為該論文的共同通訊作者。該研究得到國家重點研發(fā)計劃（2020YFC0842600）、國家自然科學基金委員會（82041038、81871651、81991491）、福建省科技廳（2020YZ014001）的經費資助。

在上述《柳葉刀·呼吸醫(yī)學》論文中，江蘇省疾病預防控制中心朱鳳才，廈門大學公共衛(wèi)生學院莊春蘭，江蘇省疾病預防控制中心儲凱，廈門大學公共衛(wèi)生學院張良，中國食品藥品檢定研究院趙慧為共同第一作者。江蘇省疾病預防控制中心朱鳳才，廈門大學夏寧邵、張軍、吳婷，中國食品藥品檢定研究院李長貴，北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司葉祥忠，廈門大學張?zhí)煊?、陳毅歆為共同通訊作者。該研究得到國家重點研發(fā)計劃（2020YFC0842600）、國家自然科學基金（31730029、82041038）、福建省自然科學基金（2020J06007）、中國醫(yī)學科學院創(chuàng)新單元項目（2019RU022）和北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司的經費資助。

原文鏈接：

1.The Lancet Respiratory Medicine：

https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(22)00131-X/fulltext

2.Science Bulletin：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927322002250?via%3Dihub

（圖/文 國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心）

來源：廈門大學