相關(guān)研究以封面文章的形式在線發(fā)表于Science Signaling。 丁長海團(tuán)隊(duì)供圖

在國家自然科學(xué)基金和中國博士后科學(xué)基金的資助下，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院教授丁長海團(tuán)隊(duì)，研究揭示了骨關(guān)節(jié)炎軟骨降解新機(jī)制。相關(guān)研究近日以封面文章的形式在線發(fā)表于Science Signaling。

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是我國最為常見的關(guān)節(jié)致殘性疾病，以膝OA較為多見，其病理特征包括關(guān)節(jié)軟骨降解、滑膜炎癥、骨贅形成、軟骨下骨重塑以及其他關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改變。膝OA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，疾病亞型眾多，其中高炎癥反應(yīng)型膝OA是臨床常見的疾病亞型。多種致病因子介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路（NF-κB）激活在軟骨降解中發(fā)揮重要作用，然而其發(fā)生發(fā)展的具體分子機(jī)制尚未明確。長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類長度超過200個(gè)核苷酸且不具備蛋白編碼能力的RNA轉(zhuǎn)錄本。近年來的研究證實(shí)，lncRNA廣泛參與多種骨與關(guān)節(jié)疾病的發(fā)病過程，具有重要的生物學(xué)功能。然而，在膝OA進(jìn)展中是否有特異的靶向炎癥信號(hào)通路的lncRNA仍不清楚。

通過轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)合生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究者篩選并鑒定出炎癥因子刺激下的軟骨細(xì)胞和OA軟骨組織中高表達(dá)的lncRNA PILA。通過敲減和過表達(dá)體外功能實(shí)驗(yàn)，研究者證實(shí)敲減PILA的表達(dá)可以顯著抑制腫瘤壞死因子（TNF）誘導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路的激活、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分解代謝和軟骨細(xì)胞凋亡，而過表達(dá)PILA則會(huì)顯著促進(jìn)NF-κB信號(hào)通路的活化及軟骨細(xì)胞退變。

此外，通過在小鼠關(guān)節(jié)內(nèi)注射編碼PILA的腺病毒實(shí)驗(yàn)證實(shí)異位過表達(dá)的PILA可以引發(fā)自發(fā)性軟骨丟失，并加劇小鼠創(chuàng)傷性O(shè)A模型的進(jìn)展。深入的機(jī)制研究表明，PILA通過結(jié)合蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT1，促進(jìn)PRMT1介導(dǎo)的DExH-box解旋酶9（DHX9）的不對(duì)稱精氨酸雙甲基化（ADMA），進(jìn)而促進(jìn)TGF-β活化激酶1（TAK1）的基因轉(zhuǎn)錄，并最終導(dǎo)致了NF-κB信號(hào)通路的過度激活。

該工作鑒定了OA軟骨退變中的功能性lncRNA，通過調(diào)控PRMT1/DHX9/TAK1軸進(jìn)而影響NF-κB信號(hào)通路，為OA的發(fā)病機(jī)制提供了新見解，并為OA的治療提供了新的潛在治療靶點(diǎn)。

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院湯蘇安博士后、曹玉梅博士生和中山大學(xué)第八附屬醫(yī)院蔡兆鵬副主任醫(yī)師為該論文共同第一作者，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院丁長海教授、韓衛(wèi)雨副主任醫(yī)師和朱兆華副研究員為共同通訊作者，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院是第一作者單位。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/scisignal.abm6265

來源：《科學(xué)信號(hào)》