6月21日，中國科學(xué)院上海巴斯德研究所研究員陳昌斌團(tuán)隊(duì)與北京微生物流行病學(xué)研究所病原與生物安全國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員周冬生團(tuán)隊(duì)合作，在《自然-通訊》（Nature Communications）上在線發(fā)表了題為Innate immune responses against the fungal?pathogen Candida auris的研究論文。該研究通過一系列體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，揭示了超級耐藥真菌耳念珠菌侵襲感染過程中宿主先天免疫系統(tǒng)的識(shí)別應(yīng)答機(jī)制。

耳念珠菌于2009年在日本一位患者的外耳道中首次分離發(fā)現(xiàn)，自此，耳念珠菌感染在世界各地迅速傳播，全球六大洲40多個(gè)國家已有感染病例的報(bào)道。耳念株菌最重要的特點(diǎn)是90%的臨床分離株對一線真菌藥物氟康唑耐受，部分分離株表現(xiàn)出對幾乎所有抗真菌藥物耐受，往往引起嚴(yán)重的院內(nèi)爆發(fā)感染及急劇上升的致死率，致死率高達(dá)60%。雖然對于耳念珠菌的流行病學(xué)及生物學(xué)特征研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但是感染過程中該真菌如何與宿主先天免疫系統(tǒng)相互作用，這方面的識(shí)別應(yīng)答機(jī)制仍然不是很清楚，一些結(jié)論甚至存在爭議。

研究人員通過構(gòu)建耳念珠菌感染的細(xì)胞和動(dòng)物模型，比較分析了該真菌與臨床常見白念珠菌引起的不同先天免疫反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)相對于白念珠菌顯著誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生強(qiáng)烈的先天免疫反應(yīng)，耳念珠菌能夠逃逸宿主先天免疫識(shí)別，表現(xiàn)為感染后促炎因子TNFα、IL-6、IL-1β和趨化因子Cxcl1、Cxcl2的表達(dá)，以及MAPK信號(hào)通路的激活被顯著抑制。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，耳念珠菌逃逸宿主先天免疫的能力依賴于該真菌細(xì)胞表面獨(dú)特的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)。與白念珠菌相比較，耳念珠菌細(xì)胞壁最外層的甘露聚糖層明顯增厚，而且結(jié)構(gòu)組成明顯有差異。更為重要的是，該特殊的甘露聚糖層可有效減少細(xì)胞壁內(nèi)層β-葡聚糖暴露程度，阻止先天免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）表面受體的識(shí)別和免疫應(yīng)答。耳念珠菌通過逃逸先天免疫細(xì)胞，如嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的識(shí)別，實(shí)現(xiàn)在宿主體內(nèi)成功定植和侵染。相反，如果耳念珠菌最外層的甘露聚糖層被破壞，則導(dǎo)致內(nèi)層β-葡聚糖暴露，從而被先天免疫細(xì)胞表面受體識(shí)別，誘導(dǎo)MAPK信號(hào)通路激活、促炎細(xì)胞因子和趨化因子釋放，最終由于中性粒細(xì)胞的激活和招募實(shí)現(xiàn)耳念珠菌的有效清除。該研究在一定程度上回答了耳念珠菌感染病例急劇上升的可能原因，對于進(jìn)一步了解該超級耐藥真菌致病機(jī)制有重要意義。

相關(guān)研究工作得到科學(xué)技術(shù)部合成生物學(xué)重點(diǎn)專項(xiàng)、生物安全重點(diǎn)專項(xiàng)，國家自然科學(xué)基金和中科院重點(diǎn)部署項(xiàng)目等的支持。

論文鏈接

研究揭示超級耐藥真菌耳念珠菌侵襲感染過程中宿主先天免疫系統(tǒng)的識(shí)別應(yīng)答機(jī)制-肽度TIMEDOO

耳念珠菌逃逸宿主先天免疫細(xì)胞識(shí)別應(yīng)答的分子機(jī)制

來源： 上海巴斯德研究所