近日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院應(yīng)用化學(xué)系劉志博課題組在Angewandte Chemie International Edition上發(fā)表題為“Radiotherapy-Induced Cleavage of Quaternary Ammonium Groups Activates Prodrugs in Tumors”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，芳香季銨頭基（Quaternary Ammonium Groups）可以在臨床相關(guān)的低劑量輻射下實(shí)現(xiàn)在試管以及活體水平上的剪切反應(yīng)，釋放三級(jí)胺類活性物質(zhì)。作者利用該反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了放療驅(qū)動(dòng)的腫瘤選擇性季銨化前藥激活。

放療射線介導(dǎo)的腫瘤內(nèi)季銨化前藥的釋放策略

放化療聯(lián)用療法作為腫瘤一線治療手段，可以顯著提升患者預(yù)后，但是聯(lián)合療法帶來(lái)的毒副作用限制了該領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。因此，如何利用放療射線發(fā)展腫瘤選擇性的化療前藥激活，解決臨床重大問(wèn)題是劉志博課題組近些年來(lái)的研究焦點(diǎn)之一?；谒椊饪梢援a(chǎn)生多種高反應(yīng)活性粒子（如羥基自由基，氫自由基，水合電子等）這一原理，劉志博課題組于2020年首次報(bào)道基于羥基自由基氧化介導(dǎo)的活體剪切化學(xué)策略(Angew Chem Int Ed, 2020, 59, 21546)。然而由于腫瘤內(nèi)部的乏氧以及還原環(huán)境，該策略在活體治療中的效果并不理想。近日，該課題組報(bào)道的輻射介導(dǎo)的氮氧化物還原策略(J.Am. Chem. Soc. 2022, 144, 21, 9458)，作者充分利用了腫瘤微環(huán)境中輻射化學(xué)產(chǎn)額較高的水合電子，實(shí)現(xiàn)對(duì)芳胺和氮雜環(huán)的有效還原。為了進(jìn)一步拓寬水合電子介導(dǎo)的反應(yīng)的底物普適性，劉志博課題組將目光聚焦在常見(jiàn)的連接子化學(xué)上。

作者前期通過(guò)4-二甲氨基芐醇作為連接子，連接熒光報(bào)告基團(tuán)香豆素，通過(guò)實(shí)驗(yàn)篩選和計(jì)算化學(xué)模擬雙方面優(yōu)化出最佳的反應(yīng)頭基——對(duì)乙?；S基季銨頭基。由于胺類官能團(tuán)廣泛存在于藥物分子設(shè)計(jì)中，于是作者設(shè)計(jì)并合成了一系列基于FDA批準(zhǔn)的季銨化前藥，并發(fā)現(xiàn)他們可以在放療射線的存在下實(shí)現(xiàn)高效的釋放。其中，抗腫瘤藥物卡菲佐米（Carfilzomib）的季銨化藥物被選為模型前藥，在細(xì)胞和活體水平上證實(shí)了該放療射線介導(dǎo)的前藥激活策略的有效性。綜上，該工作報(bào)道了一種既可以通過(guò)連接子化學(xué)釋放伯胺物質(zhì)又可以直接釋放三級(jí)胺物質(zhì)的策略，進(jìn)一步拓寬了輻射剪切反應(yīng)的底物普適性，為未來(lái)放化療聯(lián)用的發(fā)展提供了更多的可能。

博士生郭志濱以及2021屆本科生洪涵渝為該文的共同第一作者，劉志博研究員為通訊作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、北京市重點(diǎn)研發(fā)專題、李革-趙寧生命科學(xué)青年研究基金、昌平實(shí)驗(yàn)室、化學(xué)與分子工程學(xué)院以及北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。

來(lái)源：北京大學(xué)