2022 年 8月16日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院郭增才課題組在 Cell Reports以長(zhǎng)文形式發(fā)表了題為 “左右半腦短時(shí)記憶的偏側(cè)化”（Lateralization of short-term memory in the frontal cortex）的研究論文，發(fā)現(xiàn)了短時(shí)記憶在左右半腦具有不同的主導(dǎo)性，揭示了此過(guò)程中左右半腦相互作用的環(huán)路機(jī)制。

問(wèn)題提出及研究意義

雖然大腦的左右半球總體結(jié)構(gòu)類(lèi)似，但是一側(cè)半腦可以在特定的功能中扮演更加重要的角色。比如語(yǔ)言中樞更傾向于位于左側(cè)半腦，在空間注意的過(guò)程中則是右側(cè)半腦更加重要。上個(gè)世紀(jì)60年代對(duì)裂腦人的研究更是使我們對(duì)大腦偏側(cè)化的理解達(dá)到了一個(gè)高潮。遺傳因素和后天的經(jīng)歷都可能和偏側(cè)化的形成相關(guān)。但是造成偏側(cè)化的具體原因及此過(guò)程中兩個(gè)半腦如何相互作用并不清楚。

該研究關(guān)注的短時(shí)記憶能夠讓信息短暫地維持在大腦中，在推理、決策、理解、問(wèn)題解決和學(xué)習(xí)等復(fù)雜的認(rèn)知過(guò)程中均發(fā)揮著重要作用。左右半腦存在豐富的信息交流，先前的研究通常認(rèn)為左右半腦在短時(shí)記憶的維持中起著相似的作用。在本文中，通過(guò)訓(xùn)練小鼠執(zhí)行短時(shí)記憶任務(wù)，研究者發(fā)現(xiàn)短時(shí)記憶在前外側(cè)皮層的維持可以存在偏側(cè)化。通過(guò)改變行為中的感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)關(guān)聯(lián)關(guān)系，左側(cè)與右側(cè)半腦可以分別作為“主導(dǎo)半腦”。其中，主導(dǎo)半腦可將信息傳遞到非主導(dǎo)半腦備份，并可抵抗來(lái)自非主導(dǎo)半腦的干擾。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，一側(cè)半腦可對(duì)另一側(cè)半腦施加不同程度的影響，并且該影響程度與抑制該區(qū)域后對(duì)小鼠行為產(chǎn)生的影響正相關(guān)。綜上，該研究發(fā)現(xiàn)短時(shí)記憶可以以非對(duì)稱(chēng)的形式維持在兩側(cè)半腦，并且主導(dǎo)半腦決定著非主導(dǎo)半腦的神經(jīng)活動(dòng)。

研究結(jié)果

研究者訓(xùn)練小鼠執(zhí)行一個(gè)短時(shí)記憶任務(wù)（圖1A）：使用一根桿以不同強(qiáng)度刺激小鼠的右側(cè)胡須，在經(jīng)歷一個(gè)短暫延時(shí)后（1s，短時(shí)記憶階段），小鼠通過(guò)舔左側(cè)或者右側(cè)水嘴來(lái)報(bào)告胡須刺激的強(qiáng)與弱。已知前外側(cè)皮層對(duì)短時(shí)記憶的維持是必要的，因此本研究集中在此區(qū)域。通過(guò)光遺傳學(xué)分別抑制左側(cè)或右側(cè)半腦的前外側(cè)皮層，小鼠均更傾向于舔與該半腦同側(cè)的水嘴，但是抑制左側(cè)半腦產(chǎn)生的行為效果更加顯著（圖1B,C）。該現(xiàn)象在本研究中被定義為“左側(cè)半腦主導(dǎo)”。

考慮到在上述標(biāo)準(zhǔn)行為中，訓(xùn)練刺激的是小鼠的右側(cè)胡須，而右側(cè)的感覺(jué)信息會(huì)首先到達(dá)左側(cè)半腦，這會(huì)不會(huì)是“左側(cè)半腦主導(dǎo)”的原因呢？為驗(yàn)證此假設(shè)，研究者在另外一個(gè)任務(wù)中同樣刺激小鼠的右側(cè)胡須，但是改變胡須刺激強(qiáng)度與舔左右水嘴的對(duì)應(yīng)關(guān)系（標(biāo)準(zhǔn)行為中小鼠在弱刺激下舔左側(cè)水嘴，強(qiáng)刺激舔右側(cè)水嘴；在反轉(zhuǎn)行為中此對(duì)應(yīng)關(guān)系被調(diào)換）。如果左側(cè)半腦產(chǎn)生更強(qiáng)的行為效果確實(shí)與右側(cè)胡須刺激相關(guān)，那么在標(biāo)準(zhǔn)與反轉(zhuǎn)行為中都應(yīng)該觀察到左側(cè)半腦的抑制對(duì)行為的影響更大。但與該預(yù)測(cè)相反，在反轉(zhuǎn)行為中，研究者觀察到的是右側(cè)半腦的抑制產(chǎn)生了更強(qiáng)的行為效果。這說(shuō)明抑制產(chǎn)生更強(qiáng)的行為效果的一側(cè)半腦與強(qiáng)的胡須刺激相關(guān)。

因在上述標(biāo)準(zhǔn)與反轉(zhuǎn)行為中僅刺激了小鼠的右側(cè)胡須，是否單側(cè)胡須刺激造成了一側(cè)半腦主導(dǎo)？為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，研究者又訓(xùn)練了雙側(cè)胡須同時(shí)刺激的行為，結(jié)果觀察到了與單側(cè)胡須刺激類(lèi)似的現(xiàn)象。該結(jié)果表明哪一側(cè)半腦主導(dǎo)與胡須被單側(cè)或雙側(cè)刺激無(wú)關(guān)，而與刺激的強(qiáng)度相關(guān)。這也說(shuō)明小鼠可以根據(jù)不同任務(wù)的特點(diǎn)和需要（比如刺激強(qiáng)度）靈活地選擇一側(cè)主導(dǎo)半腦去維持短時(shí)記憶。

圖1. 抑制左右半腦對(duì)行為產(chǎn)生大小不同的影響

那么，存在一側(cè)半腦主導(dǎo)的神經(jīng)機(jī)制是什么？研究者對(duì)此提出了兩種可能假設(shè)：1）左右半腦的信息編碼是非對(duì)稱(chēng)的，短時(shí)記憶主要編碼在主導(dǎo)一側(cè)的半腦中；2）兩側(cè)半腦的相互作用是非對(duì)稱(chēng)的，主導(dǎo)一側(cè)的半腦對(duì)非主導(dǎo)半腦的影響更大（圖2）。

圖2. 為解釋不同半腦的主導(dǎo)性，本文驗(yàn)證編碼模型和相互作用模型

研究者首先在單個(gè)細(xì)胞水平上分析了不同神經(jīng)元對(duì)決策的編碼能力，發(fā)現(xiàn)左右半腦均包含了相似比例的決策神經(jīng)元，它們編碼能力的分布是類(lèi)似的（圖3A）。為了衡量群體水平上神經(jīng)元對(duì)左右半腦決策的編碼能力，研究者又構(gòu)建了支持向量機(jī)來(lái)解碼小鼠的決策，發(fā)現(xiàn)左右半腦群體神經(jīng)元對(duì)決策的編碼能力也是類(lèi)似的（圖3B）。進(jìn)一步地，研究者通過(guò)同時(shí)記錄左右兩側(cè)半腦神經(jīng)元的活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)并不存在一側(cè)半腦編碼決策更加準(zhǔn)確的情況。這些結(jié)果均表明主導(dǎo)性并非由于決策信息編碼的非對(duì)稱(chēng)性引起，從而否定了編碼模型。

圖 3. 左右半腦編碼決策的能力類(lèi)似

為驗(yàn)證相互作用模型，研究者在記錄一側(cè)半腦的同時(shí)用光遺傳學(xué)技術(shù)抑制了另外一側(cè)半腦，以此來(lái)研究抑制一側(cè)半腦對(duì)另一側(cè)半腦的貢獻(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)主導(dǎo)半腦的抑制會(huì)降低另一側(cè)半腦對(duì)決策的預(yù)測(cè)能力，而對(duì)非主導(dǎo)半腦的抑制對(duì)主導(dǎo)半腦的影響較小（圖4）。該結(jié)果表明主導(dǎo)半腦決定了非主導(dǎo)半腦對(duì)決策的編碼，反之則不成立，從而確立相互作用模型。

圖4. 主導(dǎo)半腦對(duì)非主導(dǎo)半腦影響更大

本研究觀察到，在不同任務(wù)、不同鼠以及不同天中抑制額葉皮層的行為效果存在差異。這種差異在行為實(shí)驗(yàn)中常被歸結(jié)為實(shí)驗(yàn)條件不完全相同、采樣點(diǎn)不足或動(dòng)物不同天狀態(tài)的變化。研究者發(fā)現(xiàn)這種差異來(lái)自?xún)蓚?cè)半腦相互作用強(qiáng)度的變化：如果實(shí)驗(yàn)中一側(cè)半腦對(duì)另一側(cè)半腦的影響更大，那么抑制該側(cè)半腦對(duì)行為的影響也越大（圖5）。這些結(jié)果揭示了兩側(cè)半腦的相互作用對(duì)行為具有重要影響，同時(shí)說(shuō)明行為的變化可能可以通過(guò)對(duì)核心腦區(qū)的影響來(lái)解釋。

圖5. 抑制一側(cè)半腦對(duì)行為產(chǎn)生的影響與其對(duì)另一側(cè)半腦的影響成正比

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院郭增才研究員為該論文的通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院尹鑫鑫博士（現(xiàn)工作于Allen Institute for Neural Dynamics）為本文的第一作者；王玉博士（清華大學(xué)博士后）和在讀博士生李潔玨參與了該課題的研究。感謝清華大學(xué)動(dòng)物中心的常在博士和其他工作人員對(duì)該課題小鼠飼養(yǎng)、品系鑒定等方面的幫助。該研究工作得到了中國(guó)自然科學(xué)基金創(chuàng)新群體項(xiàng)目（32021002）和面上項(xiàng)目（32170998）的支持。郭增才課題組還受到清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心和清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院的支持。-

原文鏈接

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01007-5

來(lái)源：清華大學(xué)