麻省總醫(yī)院的神經(jīng)外科醫(yī)生和科學(xué)家們利用一種結(jié)合嵌合抗原受體（CAR）T細胞和雙特異性單克隆抗體的創(chuàng)新細胞療法推進了神經(jīng)腫瘤治療的研究。

麻省總醫(yī)院神經(jīng)外科Pappas腦腫瘤和腫瘤免疫學(xué)中心副主任Bryan Choi博士表示：“我們的目標是利用CAR T細胞和免疫系統(tǒng)開發(fā)下一代腦腫瘤細胞療法和臨床試驗。我的實驗室專注于為腦腫瘤患者提供臨床前模型研究和新的臨床試驗?！?/p>

Bryan Choi博士

麻省總醫(yī)院神經(jīng)外科Pappas腦腫瘤和腫瘤免疫學(xué)中心副主任

哈佛醫(yī)學(xué)院助理教授

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克服腦腫瘤細胞基因治療的障礙

腦腫瘤的免疫治療面臨著獨特的挑戰(zhàn)，包括外周免疫應(yīng)答通過血腦屏障的能力，腦腫瘤惡劣局部環(huán)境中的細胞存活率以及一次消除多種類型的腫瘤抗原等。

成功的腦腫瘤免疫治療需要取得一種微妙的平衡來克服這些挑戰(zhàn)。它將人體強大的免疫系統(tǒng)重新定向，攻擊腫瘤細胞上表達的抗原，同時限制這些相同抗原在健康組織中的毒性。CAR T細胞通常靶向表皮生長因子受體變體III（EGFRvIII），其是一種僅在腫瘤上表達的突變抗原。然而，腫瘤表達的抗原不止一種，這就帶來了腫瘤異質(zhì)性的挑戰(zhàn)。具有單一靶標目標的CAR T細胞允許剩余的抗原存活并繼續(xù)生長，這一概念被稱為抗原逃逸。

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膠質(zhì)母細胞瘤是最致命和最常見的腦腫瘤，除了EGFRvIII外還高度表達野生型EGFR。然而，野生型EGFR抗原也存在于整個身體的健康組織中，這使得它們很難在沒有廣泛毒性的情況下成為靶向目標。Choi博士說：“解決腫瘤異質(zhì)性和抗原逃逸問題是下一代CAR T細胞治療腦腫瘤的主要目標之一?！?/p>

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CAR TEAM抗體：膠質(zhì)母細胞瘤的實驗性免疫療法

細胞療法主要采用了兩種不同的技術(shù)，CAR T細胞和雙特異性單克隆抗體（也稱為雙特異性T細胞接合劑）。雙特異性抗體同時與抗原和人體自身的T細胞結(jié)合。在攻讀博士學(xué)位期間，Choi博士開發(fā)了第一個用于治療腦腫瘤的雙特異性T細胞接合劑。通過將CAR T細胞與這種分子相結(jié)合，Choi博士和麻省總醫(yī)院癌癥中心細胞免疫治療項目主任Marcela Maus博士創(chuàng)造了一種新的治療方法：CAR TEAM

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Choi博士表示：“我們想把這兩種相互競爭的技術(shù)結(jié)合起來，這樣它們的協(xié)同作用就會比各部分更強大?！?經(jīng)過基因修改后的CAR T細胞靶向EGFRvIII，同時分泌TEAM分子以靶向腫瘤微環(huán)境中的野生型EGFR。

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Choi博士解釋說：“我們將野生型EGFR TEAM的分泌和生物活性調(diào)整為CAR的所到之處。這樣做我們能對腫瘤產(chǎn)生了廣泛的影響，使全身毒性降至最低，這種局部效應(yīng)使我們能夠減輕抗原逃逸，同時卻創(chuàng)造一個真正的促炎環(huán)境。” 這項臨床前模型的成功發(fā)表在期刊《Nature Biotechnology》上。

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在麻省總醫(yī)院啟動首個CAR T細胞治療腦腫瘤的臨床試驗

這種CAR T細胞的新療法已經(jīng)促進了全球首批腦腫瘤細胞療法臨床試驗的開展。Choi博士預(yù)測，目前正在接受FDA審查的I期試驗將于2022年底開放。研究人員計劃招募多達18名膠質(zhì)母細胞瘤患者，接受這種新型的的CAR TEAM細胞療法。

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Choi博士表示：“我最大的熱情之一就是試圖建立彌合從實驗室到臨床之間的技術(shù)代溝。這將是麻省總醫(yī)院第一個針對腦腫瘤的CAR T細胞試驗，我們對此感到非常興奮?！?/p>

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麻省總醫(yī)院癌癥中心的研究人員已經(jīng)開始探索CAR TEAM平臺在其他癌癥中的應(yīng)用。Choi博士表示：“我希望它能解決多種形式的腫瘤異質(zhì)性問題，不僅在腦腫瘤中，而是在所有惡性腫瘤中都可以。”

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關(guān)于美國麻省總醫(yī)院

麻省總醫(yī)院成立于1811年，是哈佛醫(yī)學(xué)院最初設(shè)立且規(guī)模最大的教學(xué)醫(yī)院。我們擁有全美最大的以醫(yī)院為基礎(chǔ)的研究項目，同時也是美國國立衛(wèi)生研究院研究資金最大的接受者，我們的研究項目橫跨醫(yī)院的20多個臨床部門和中心。麻省總醫(yī)院可以為幾乎每一個?？坪痛螌？?、內(nèi)科和外科領(lǐng)域提供精準的診斷和治療。我們的六個多學(xué)科護理中心以癌癥、消化系統(tǒng)疾病、心臟病、神經(jīng)內(nèi)科、血管醫(yī)學(xué)和創(chuàng)傷中心的創(chuàng)新而聞名世界。另外麻省兒童總醫(yī)院提供全面的小兒保健服務(wù)，從初級護理到運用尖端療法診治復(fù)雜和罕見的疾病。麻省總醫(yī)院連續(xù)多年被《美國新聞與世界報道》評為美國最頂級醫(yī)院之一，在14項?？婆琶芯@得名次的醫(yī)院。在接受評估的近5000家醫(yī)院中，麻省總醫(yī)院自1990年評選舉辦開始便一直占據(jù)榮譽榜頂級醫(yī)院之列。

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參考：

原文鏈接:https://advances.massgeneral.org/neuro/article.aspx?id=1486