實驗小鼠是生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中最常用的哺乳動物模型之一，由野生小家鼠長期馴化而來。實驗小鼠和野生小家鼠在體型、生理及行為方面存在很大差異。特別是，實驗室馴化下小鼠攻擊行為減弱、溫順行為增強。已知實驗小鼠的基因組來自Mus musculus domesticus (M. m. domesticus)、M. m. musculus、和M. m. castaneus三個小家鼠亞種，其中，M. m. domesticus和M. m. musculus在歐洲大陸分布區(qū)相鄰區(qū)域存在雜交帶。由于野生小家鼠基因組數(shù)據(jù)缺乏，小鼠馴化的遺傳學(xué)機制仍未完全闡明。

　　中國科學(xué)院動物研究所研究員張知彬領(lǐng)導(dǎo)的科研團隊通過多年努力，收集并測定了來自我國和歐洲的11份M. m. domesticus、9份M. m. musculus和16份M. m. castaneus野生小家鼠DNA樣品及基因組序列，并與已知的36個經(jīng)典近交系進(jìn)行聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)典近交系小鼠基因組聚為獨立一支，與野生小家鼠完全分開，與M. m. domesticus最為相近（圖1）。研究說明，經(jīng)典近交系小鼠基因組是以M. m. domesticus為主的嵌合基因組，實驗室人工選擇下，其遺傳結(jié)構(gòu)發(fā)生了很大分化。

　　該研究使用核苷酸多樣性分析、Fst、XP-CLR3種方法，篩選出339個馴化基因（圖2）。GO分析結(jié)果顯示，馴化選擇基因與腦功能和行為密切相關(guān)。研究通過比對NCBI小鼠基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫，科研人員發(fā)現(xiàn)馴化選擇基因中有近40%在腦內(nèi)高表達(dá)。比對MGI數(shù)據(jù)庫中有關(guān)敲除/基因突變小鼠記錄，科研人員發(fā)現(xiàn)篩選的339個馴化基因中有245個（占51%）在敲除小鼠中具有神經(jīng)系統(tǒng)和行為的改變。RNA-Seq檢測發(fā)現(xiàn)339個馴化基因差異表達(dá)基因比例在海馬和額葉中更高。差異表達(dá)基因的GO分析表明相關(guān)基因富集于神經(jīng)系統(tǒng)功能和行為方面。研究說明行為和神經(jīng)系統(tǒng)的改變是實驗室小鼠馴化最顯著的特征。

　　利用基因編輯和點突變小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)Astn2基因內(nèi)含子中的rs27900929位點突變后，小鼠更傾向于躲避實驗人員手的主動接觸，也更易啃咬實驗人員的手（圖3）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，多態(tài)性位點rs27900929改變導(dǎo)致Astn2基因2種不同剪切體比例的改變，這一改變與上述小鼠的馴化行為變化存在關(guān)聯(lián)（圖3）。值得注意的是，Astn2基因與人類自閉癥有關(guān)。

　　該研究為今后利用小鼠模型開展生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究及野生小家鼠種群的行為、神經(jīng)、生理和生態(tài)調(diào)控機制研究奠定了基礎(chǔ)。9月26日，相關(guān)研究成果以Whole-genome sequencing reveals the genetic mechanisms of domestication in classical inbred mice為題，發(fā)表在《基因組生物學(xué)》（Genome Biology）上。研究工作得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、國家自然科學(xué)基金重點項目、中科院對外合作項目、農(nóng)業(yè)蟲害鼠害綜合治理研究國家重點實驗室開放課題以及中科院關(guān)鍵技術(shù)人才計劃等的支持。

　　論文鏈接

圖1.基于基因組的小鼠系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系和種群結(jié)構(gòu)（自Liu et al. 2022，Genome Biology）

圖2.基于基因組的小鼠馴化基因篩選（自Liu et al. 2022，Genome Biology）

圖3.Astn2內(nèi)含子點突變（T > C）對于小鼠攻擊行為的影響（自Liu et al. 2022，Genome Biology）

來源：中科院