論文截圖

腦卒中俗稱“中風(fēng)”，是一種常見(jiàn)的腦血管疾病，當(dāng)腦血管發(fā)生堵塞，使血液不能流入大腦，而腦血管一旦發(fā)生破裂，將會(huì)引起腦組織損傷，從而導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生，其病死率、復(fù)發(fā)率以及致殘率非常的高，被稱為人民群眾生命健康的“第一殺手”。然而，關(guān)于腦卒中現(xiàn)有的臨床治療手段仍然十分匱乏，只能以預(yù)防為主。

10月3日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所蛋白藥物研究中心暢君雷課題組與醫(yī)工所傳感中心羅茜課題組在腦卒中病理藥理研究方面的最新研究成果發(fā)表于ELSEVIER旗下藥理學(xué)權(quán)威期刊《Pharmacological Research》。研究團(tuán)隊(duì)揭示了腦缺血再灌注治療后腦脂質(zhì)動(dòng)態(tài)變化關(guān)鍵特征，為腦卒中治療提供了潛在的脂質(zhì)干預(yù)靶點(diǎn)，有助于促進(jìn)缺血性腦卒中治療方法的進(jìn)一步優(yōu)化。

醫(yī)藥所蛋白藥物研究中心助理研究員馬寅仲、醫(yī)工所傳感中心博士研究生陳志宇為論文共同第一作者；暢君雷、羅茜研究員為論文共同通訊作者。

該成果整體研究思路 來(lái)源：科研團(tuán)隊(duì)供圖

腦卒中主要包括缺血性和出血性卒中，其中缺血性卒中的發(fā)病率高于出血性卒中，占腦卒中總數(shù)的60%～70%。缺血性腦卒中是由于大腦動(dòng)脈堵塞導(dǎo)致的腦組織缺血，并對(duì)腦組織造成快速的進(jìn)行性損傷。盡快實(shí)現(xiàn)堵塞血管的再通，即再灌注治療，是目前最有效的治療手段。再灌注治療包括藥物溶栓和機(jī)械取栓兩種方式。

重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）是目前的一線溶栓藥物，而對(duì)于大血管堵塞，則使用rtPA聯(lián)合血管內(nèi)機(jī)械取栓的橋接治療方式。再灌注治療的有效治療時(shí)間窗非常狹窄：?jiǎn)渭價(jià)tPA溶栓的推薦時(shí)間窗僅為發(fā)病后的3.5-4.5小時(shí)，rtPA聯(lián)合機(jī)械取栓的時(shí)間窗為6小時(shí)以內(nèi)。然而，即使在及時(shí)進(jìn)行再灌注治療后，仍有超過(guò)50%的腦卒中患者出現(xiàn)致殘程度的神經(jīng)損傷。如果超過(guò)時(shí)間窗進(jìn)行再灌注治療，還會(huì)顯著加重腦組織的損傷，增加腦水腫與出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，危及生命。

造成上述現(xiàn)象的原因不僅緣于缺血引起的腦組織不可逆性梗死，還與再灌注導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷有關(guān)，而后者會(huì)造成可挽救的缺血半暗帶發(fā)展成為不可逆性梗死。目前尚不清楚再灌注治療如何導(dǎo)致腦組織繼發(fā)性損傷，以及不同的再灌注治療方式是否會(huì)產(chǎn)生不同的效果。

脂質(zhì)是維持大腦功能和內(nèi)穩(wěn)態(tài)所必需的小分子化合物，廣泛參與細(xì)胞膜構(gòu)成、能量代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生理過(guò)程。以往研究表明，缺血性腦卒中后缺血腦組織中的脂質(zhì)代謝會(huì)出現(xiàn)劇烈變化，而這可能參與了腦缺血再灌注損傷的病理進(jìn)程。因此，解析缺血性腦卒中后腦組織脂質(zhì)代謝的動(dòng)態(tài)變化與空間重分布，對(duì)闡明缺血性腦卒中病理進(jìn)程中腦組織損傷的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化和區(qū)域異質(zhì)性具有重要意義。然而，傳統(tǒng)脂質(zhì)組學(xué)手段需對(duì)組織進(jìn)行勻漿從而難以獲取脂質(zhì)分子在腦內(nèi)的空間分布信息。

對(duì)此，暢君雷研究團(tuán)隊(duì)與羅茜研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)跨學(xué)科合作，創(chuàng)新性地將腦卒中病理檢測(cè)與空間質(zhì)譜成像技術(shù)（MSI）結(jié)合，以暫時(shí)性大腦中動(dòng)脈閉塞（tMCAO）小鼠模型結(jié)合rtPA靜脈輸注作為研究對(duì)象，使用解吸電噴霧電離質(zhì)譜成像（DESI-MSI）表征了腦缺血再灌注后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的腦脂質(zhì)時(shí)空變化。

根據(jù)脂質(zhì)分子的相對(duì)豐度和時(shí)空分布，研究人員發(fā)現(xiàn)了多種磷脂、鞘脂和中性脂與腦梗死區(qū)域擴(kuò)大和神經(jīng)功能損害密切相關(guān)，其豐度和分布在再灌注后呈現(xiàn)時(shí)間依賴性的顯著變化。

“利用MSI技術(shù)，我們觀察到，隨著時(shí)間的推移，在腦卒中發(fā)生后的半暗帶（即可被挽救的腦區(qū)）、以及梗死核心區(qū)的脂質(zhì)代謝均有顯著的變化。這在以往的研究中是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的?！闭撐牡谝蛔髡唏R寅仲解釋道。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)tMCAO 后注射rtPA會(huì)顯著增加腦梗死、腦水腫和神經(jīng)功能缺損的程度。不僅如此，科研人員還觀察到rtPA不僅會(huì)加劇梗死側(cè)腦組織中部分脂質(zhì)的代謝異常，還會(huì)引起全腦范圍內(nèi)脂質(zhì)代謝的廣泛變化。

“該成果從新的角度揭示了再灌注治療對(duì)腦卒中患者腦組織損傷和預(yù)后的影響，并提供了潛在的脂質(zhì)干預(yù)靶點(diǎn)，有助于促進(jìn)缺血性腦卒中治療方法的進(jìn)一步優(yōu)化。”論文通訊作者暢君雷表示，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步圍繞腦卒中治療中發(fā)生的神經(jīng)炎癥等方面展開(kāi)研究。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106482

來(lái)源：《藥理學(xué)研究》