?褐藻多糖硫酸酯調(diào)控腫瘤巨噬細(xì)胞分化的分子機(jī)制 課題組供圖

日前，學(xué)術(shù)期刊《國(guó)際生物大分子雜志》刊登了中國(guó)科學(xué)院海洋研究所海藻化學(xué)與海洋藥物課題組關(guān)于褐藻多糖硫酸酯作為免疫刺激劑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞定向極化，改善腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)結(jié)腸癌對(duì)卡培他濱化療治療敏感性研究。

據(jù)介紹，該研究結(jié)果顯示了一種高分子量褐藻多糖硫酸酯FPS1M在腫瘤免疫治療中的巨大潛力，并提示FPS1M聯(lián)合卡培他濱可能是治療結(jié)腸癌的一種可供選擇的組合策略。

化療耐藥是結(jié)直腸癌(CRC)治療中最關(guān)鍵的挑戰(zhàn)之一，化療耐藥的發(fā)生和發(fā)展與腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)密切相關(guān)。巨噬細(xì)胞是浸潤(rùn)至腫瘤微環(huán)境中最重要的免疫抑制細(xì)胞，是結(jié)直腸癌化療耐藥的關(guān)鍵，巨噬細(xì)胞約占腫瘤總體積的30%，在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)殺瘤的M1表型和促瘤的M2表型，其中，M2巨噬細(xì)胞為浸潤(rùn)至腫瘤的主要細(xì)胞類型。因此，重編程或定向分化巨噬細(xì)胞為M1表型是調(diào)控腫瘤免疫，殺傷腫瘤的有效策略。

張全斌課題組長(zhǎng)期致力于褐藻多糖硫酸酯的制備及活性研究。經(jīng)過(guò)前期篩選，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種高分子量褐藻多糖硫酸酯FPS1M能夠顯著誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1表型的轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)化在體內(nèi)和體外均促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡。

機(jī)制上，研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PS1M是TLR4的強(qiáng)刺激因子，F(xiàn)PS1M顯著上調(diào)了PI3K，AKT，mTOR的磷酸化水平并增加了PPAR_γ的表達(dá)，說(shuō)明FPS1M通過(guò)激活TLR4介導(dǎo)的PI3K-AKT-mTOR-PPAR_γ信號(hào)軸，促進(jìn)巨噬細(xì)胞糖酵解，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M1表型的分化。研究建立了小鼠皮下接種瘤模型，結(jié)果顯示FPS1M增加了腫瘤組織中M1巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，改善了免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，與單獨(dú)使用卡培他濱相比，F(xiàn)PS1M與化療藥物卡培他濱聯(lián)用顯著促進(jìn)了腫瘤組織中Caspase9，Cleaved-PARP1的表達(dá)，說(shuō)明FPS1M提高了結(jié)腸癌對(duì)化療卡培他濱的敏感性。

該研究第一作者為中國(guó)科學(xué)院海洋研究所實(shí)驗(yàn)海洋生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士生鄧真真，通訊作者為該所研究員吳寧和張全斌。研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和山東省科技創(chuàng)新重大專項(xiàng)等項(xiàng)目的資助。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2022.09.201

來(lái)源：《國(guó)際生物大分子雜志》