適應性產熱（Adaptive thermogenesis）是機體對外界刺激的一種代謝性產熱機制，在調節(jié)能量穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，對于維持機體體溫促進動物在寒冷環(huán)境下的生存至關重要。棕色和米色脂肪組織是非顫抖性產熱的主要組織。棕色和米色脂肪細胞的產熱活性主要依賴于解偶聯蛋白1 (Uncoupling protein 1，UCP1)。UCP1是一種位于線粒體內膜上的蛋白質，通過耗散電子傳遞鏈產生的質子梯度來產生熱量。Ucp1的高表達是維持棕色或米色脂肪細胞高產熱活性所必需的。冷刺激可以通過激活交感神經分泌腎上腺素作用于棕色和米色脂肪細胞的β3-腎上腺素受體，激活腎上腺能信號通路，促進PPARγ及其協同調控因子對Ucp1等產熱基因的轉錄調控。依賴腎上腺素能激活的適應性產熱降低會導致肥胖易發(fā)。因此，促進產熱可能是控制肥胖的有效方法。

米色脂肪細胞（Beige adipocytes）是一種“棕色樣”細胞，在哺乳動物出生后的白色脂肪中形成，以應對各種外部刺激如長時間的寒冷刺激。米色脂肪細胞具有多房小脂滴形態(tài)，線粒體致密，UCP1表達高，產熱能力強。激活米色脂肪組織可顯著促進全身能量消耗。在缺乏米色脂肪細胞的小鼠中可以觀察到肥胖和相關的代謝障礙。然而，米色脂肪發(fā)育和功能維持的調控機制還有待進一步闡明。

SOX4是調控干細胞特性、分化和多種發(fā)育途徑的重要發(fā)育轉錄因子。近日，廈門大學生命科學學院李博安教授與郭慧玲助理教授團隊在《Theranostics》發(fā)表論文，發(fā)現在長期冷刺激下，SOX4可以通過促進PRDM16-PPARγ復合體形成促進米色脂肪細胞介導的適應性產熱。

實驗組發(fā)現小鼠長期冷刺激之后，SOX4在皮下脂肪組織中顯著上調。脂肪細胞或褐色脂肪細胞特異性敲除SOX4的小鼠表現出明顯的冷不耐受，能量消耗降低，米色脂肪細胞形成減少，相關的產熱基因如Ucp1基因表達顯著減少。此外，這些小鼠在高脂飲食中更容易產生肥胖，并伴有嚴重的肝臟脂肪變性、胰島素抵抗和炎癥。在細胞水平上，前脂肪細胞SOX4的缺失可以抑制米色脂肪細胞的發(fā)育，在成熟的米色脂肪細胞中敲低SOX4顯著減少產熱相關基因的表達和能量代謝。前脂肪細胞特異性表達SOX4的轉基因小鼠(Pref1-Sox4) 在高脂喂養(yǎng)下產熱顯著高于野生型小鼠，表現出對高脂誘導的肥胖抵抗。通過RNA-seq，ChIP-qPCR, FAIRE assay等實驗分析，發(fā)現SOX4依賴與PPARγ結合，招募PRDM16，形成一個轉錄復合體驅動Ucp1等產熱基因表達促進熱量產生，對抵抗寒冷和肥胖有重要的生理意義。

廈門大學生命科學學院博士生沈煥明、何婷、王帥、碩士生侯玲鳳是該文章的共同第一作者，李博安教授和郭慧玲助理教授為該文章的共同通訊作者。本項目得到國家重點研發(fā)計劃（2020YFA0112300）、國家自然科學基金（81972458，32071150）、福建省健康教育聯合研究項目（2019-WJ-34）的資助。

論文鏈接：https://www.thno.org/v12p7699.htm

（圖/文 李博安課題組）

來源：廈門大學