核受體PPARg (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)是細(xì)胞感應(yīng)外界物質(zhì)與能量信號(hào)的分子感受器，亦是控制細(xì)胞代謝流動(dòng)，調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的效應(yīng)器。近年來(lái)，南京大學(xué)沈萍萍教授團(tuán)隊(duì)在PPARg翻譯后修飾相關(guān)蛋白質(zhì)機(jī)器解析，關(guān)鍵代謝調(diào)控分子元件鑒定等方面，取得了系列的研究成果，并相繼發(fā)表于Signal Transduct Target Ther、Nat Commun，Adv Sci等雜志?；诖搜邪l(fā)的代謝重編程體系也被應(yīng)用于新型細(xì)胞療法的構(gòu)建之中，相關(guān)成果已開(kāi)啟臨床研究與轉(zhuǎn)化。

近日，沈萍萍教授團(tuán)隊(duì)與溫州醫(yī)科大學(xué)李校堃院士團(tuán)隊(duì)合作，于該領(lǐng)域內(nèi)又取得一項(xiàng)重要突破：首次在PPARg的DNA結(jié)合區(qū)（DNA binding domain, DBD）中鑒定了一種全新的翻譯后修飾模式—T166磷酸化，并確證其為控制米色脂肪細(xì)胞分化發(fā)育的分子“開(kāi)關(guān)”（圖1）。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)T166 位點(diǎn)位于PPARg的DBD兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)的中央，當(dāng)該位點(diǎn)被蛋白激酶?PKCa催化并發(fā)生磷酸化修飾時(shí)，可改變?DBD 構(gòu)象，并通過(guò)別構(gòu)調(diào)節(jié)的方式，影響配體結(jié)合區(qū)（Ligand binding domain, LBD）與轉(zhuǎn)錄輔因子的結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控PPARg 的轉(zhuǎn)錄活性與轉(zhuǎn)錄偏好性，影響米色脂肪細(xì)胞的分化與機(jī)體糖脂代謝穩(wěn)態(tài)。鑒于PPARg?T166磷酸化在脂肪細(xì)胞代謝重編程中的重要調(diào)控地位，本研究進(jìn)一步針對(duì)PKCa-PPARg 分子互作關(guān)聯(lián)，設(shè)計(jì)了相應(yīng)的基因/化學(xué)干預(yù)策略，并在動(dòng)物模型中成功應(yīng)用，高效誘導(dǎo)了米色脂肪細(xì)胞的生物發(fā)生，改善了胰島素抵抗、高血脂等代謝紊亂狀態(tài)。該研究不僅提出了PPARg翻譯后修飾調(diào)控脂肪細(xì)胞分化與代謝功能的新機(jī)制與新理論，拓寬了對(duì)PPARg生物學(xué)功能的認(rèn)知，更提供了促進(jìn)米色脂肪細(xì)胞分化而治療代謝性疾病的新方法。

1. PKCa介導(dǎo)的PPARgT166磷酸化可控制米色脂肪細(xì)胞分化并重塑細(xì)胞脂代謝穩(wěn)態(tài)

目前，該研究成果以“Blockage of PPARγ T166 phosphorylation enhances the inducibility of beige adipocytes and improves metabolic dysfunctions”為題，于2022年11月03日在Cell death & Differentiation上在線發(fā)表。論文鏈接為https://www.nature.com/articles/s41418-022-01077-x。南京大學(xué)博士研究生楊南飛為文章第一作者，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、醫(yī)藥生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室沈萍萍教授，溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院/甌江實(shí)驗(yàn)室李校堃院士為該論文的共同通訊作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院紀(jì)建國(guó)教授、南京鼓樓醫(yī)院孫凌云主任、溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院黃志鋒教授、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究員、以及加州大學(xué)洛杉磯分校楊偉教授等為該研究的合作科學(xué)家。該研究工作得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)“蛋白質(zhì)機(jī)器與生命過(guò)程調(diào)控”（2017YFA0506000）、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金區(qū)域聯(lián)合基金項(xiàng)目（重點(diǎn)項(xiàng)目）（2021B1515120016）的資助與支持。

來(lái)源：南京大學(xué)