阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，簡稱AD）是老年人群中最為常見，以漸進性認知功能障礙和行為損害為特征的神經(jīng)退行性疾病。AD的兩個典型病理特征分別是腦中主要由淀粉樣蛋白-β (Amyloid-β, Aβ) 纖維化沉積形成的淀粉樣斑塊和神經(jīng)細胞內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化導致的神經(jīng)纖維纏結(jié)。目前，AD尚缺乏切實有效的治療藥物，隨著壽命的延長和社會老齡化加劇，AD將是一個亟待解決的公共醫(yī)療問題。

小膠質(zhì)細胞(Microglia)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐固有免疫細胞，在維持大腦穩(wěn)態(tài)、大腦發(fā)育以及神經(jīng)退行性病理過程中起著重要作用。近年來，全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，許多AD風險基因座（Risk loci）在小膠質(zhì)細胞中獨有或在其高度表達，提示小膠質(zhì)細胞與AD病理變化密切相關(guān)，甚至可挖掘重要的潛在AD治療靶點。小膠質(zhì)細胞可通過其表面受體與淀粉樣斑塊中Aβ等化學組分結(jié)合，從而觸發(fā)小膠質(zhì)細胞響應，吞噬清除Aβ淀粉樣斑塊。雖有研究表明體外纖維化的Aβ具有超強的硬度，但體內(nèi)Aβ淀粉樣斑塊如何改變與之鑲嵌的局部腦組織硬度并不清楚。小膠質(zhì)細胞具有趨硬特性（Durotaxis），但小膠質(zhì)細胞如何識別淀粉樣斑塊帶來的物理性變化，如何因應激活以及如何最終影響AD病理進程，這些都是AD研究領(lǐng)域仍有待解答的問題。

2022年11月10日，我院莫瑋教授團隊在Neuron雜志上發(fā)表了題為 “Microglial Piezo1 senses Aβ fibrils stiffness to restrict Alzheimer’s disease”的研究成果，揭示了小膠質(zhì)細胞通過機械力受體Piezo1感知纖維化Aβ硬度而激活，并顯著改善AD相關(guān)病理變化。

在該研究中，研究者利用Methoxy-X04在體標記腦中Aβ淀粉樣斑塊并結(jié)合原子力顯微鏡技術(shù)，明確了新鮮活體腦片中Aβ淀粉樣斑塊相關(guān)組織的硬度顯著高于非Aβ淀粉樣斑塊相關(guān)組織。細胞對硬度等機械力刺激的感知，通常需要機械敏感的離子通道蛋白。研究者分析了已有報道的幾種機械力感知蛋白在小膠質(zhì)細胞中的表達情況，發(fā)現(xiàn)其中Piezo1在小膠質(zhì)細胞中相對其他機械通道蛋白表達最高。同時在體外原代培養(yǎng)小膠質(zhì)細胞中，受纖維化Aβ硬度刺激，小膠質(zhì)細胞Piezo1蛋白表達增高，并進一步通過鈣影像和細胞電生理實驗明確了小膠質(zhì)細胞通過Piezo1感知纖維化Aβ硬度并產(chǎn)生下游電化學信號。

在Piezo1^P1-tdT; 5×FAD小鼠模型和AD病人腦切片樣本中，研究者發(fā)現(xiàn)，Piezo1高表達于淀粉樣斑塊周圍小膠質(zhì)細胞中。當在5×FAD小鼠中特異敲除小膠質(zhì)細胞Piezo1之后，小鼠腦中Aβ淀粉樣斑塊顯著增多、突觸功能減弱及記憶認知功能障礙加重。體內(nèi)體外實驗均表明，Piezo1敲除或敲降后，顯著降低了小膠質(zhì)細胞吞噬功能。在5×FAD小鼠中，研究者利用成年小鼠小膠質(zhì)細胞流式分選聯(lián)合RNA測序分析發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞特異敲除Piezo1后顯著下調(diào)基因主要涉及細胞骨架蛋白、Rho蛋白、整合素等與細胞機械信號傳遞、細胞遷移等作用密切相關(guān)的信號通路。與之對應，小膠質(zhì)細胞Piezo1敲除后，遷移到淀粉樣斑塊的小膠質(zhì)細胞數(shù)目減少，對斑塊包裹程度減少，導致淀粉樣斑塊更加趨向松散。最后在5×FAD小鼠中，研究者通過腹腔注射給予Piezo1特異激動劑Yoda1后顯著提高了小膠質(zhì)細胞在淀粉樣斑塊周邊的聚集和對Aβ的內(nèi)吞，減少了Aβ在小鼠腦中的累積，明顯改善了5×FAD小鼠的認知功能障礙。然而，當5×FAD小鼠敲除小膠質(zhì)細胞Piezo1后，Yoda1給藥不再具有改善Aβ相關(guān)病理作用，表明Yoda1 在AD小鼠中對Aβ相關(guān)表型的緩解作用依賴于小膠質(zhì)細胞Piezo1的激活。

綜上所述，本研究從機械力生物學角度揭示了小膠質(zhì)細胞Piezo1介導的信號傳導在AD病理過程中的保護作用，拓寬了小膠質(zhì)細胞與AD病理進程緊密相關(guān)的認識，也為AD的藥物研發(fā)提供了潛在的新靶點。

該論文的第一作者兼共同通訊作者為胡進博士；博士生陳強、碩士生朱泓瑞以及廈門大學附屬翔安醫(yī)院麻醉科侯立朝主任為本文共同第一作者。莫瑋教授和張亮副教授為本文共同通訊作者。本研究工作得到國家重點研發(fā)計劃項目，國家自然科學基金委杰出青年基金，國家自然科學基金委青年、面上基金，福建省自然科學基金，廈門大學校長基金等的資助和支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.10.021

（圖/文 莫瑋課題組）

來源：廈門大學