2023年1月13日，北京大學(xué)第三醫(yī)院李子健教授課題組在細(xì)胞死亡領(lǐng)域權(quán)威期刊Cell Death & Differentiation在線發(fā)表題為“Adaptor protein HIP-55-mediated signalosome protects against ferroptosis in myocardial infarction”（《接頭蛋白HIP-55介導(dǎo)信號復(fù)合體抑制鐵死亡保護(hù)心肌梗死損傷》）的研究論文。本研究揭示了心肌梗死鐵死亡調(diào)控新機(jī)制，闡明了信號接頭蛋白HIP-55作為“分子開關(guān)”調(diào)控鐵死亡這一新型死亡方式與已知的經(jīng)典細(xì)胞存活/死亡通路的對話，為心肌梗死損傷保護(hù)提供了新理論和新靶點(diǎn)。

減少心肌梗死時(shí)心肌細(xì)胞的死亡對于心梗治療及預(yù)后至關(guān)重要。鐵死亡作為近年來被發(fā)現(xiàn)的新型細(xì)胞死亡方式，已被證明在眾多疾病中發(fā)揮重要作用。然而，關(guān)于鐵死亡的調(diào)控機(jī)制目前仍處于探索階段，特別是鐵死亡與已知的經(jīng)典AKT細(xì)胞存活/MAPK死亡通路如何對話仍不清楚。

論文截圖

本研究通過系列體內(nèi)體外研究發(fā)現(xiàn)了AKT激酶新的底物：信號接頭蛋白HIP-55，并鑒定出AKT磷酸化HIP-55的位點(diǎn)為Ser269及Thr291位點(diǎn)（圖1）。同時(shí)，此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)也揭示了與經(jīng)典AKT底物（激酶、轉(zhuǎn)錄因子等）不同的AKT激酶底物新類型–信號接頭蛋白，豐富了對于經(jīng)典AKT信號通路的理解。

圖1：HIP-55是AKT激酶新底物

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)HIP-55可以作為分子開關(guān)，響應(yīng)AKT激活，形成AKT/HIP-55/14-3-3τ/MAP4K1信號復(fù)合體，抑制MAP4K1激酶活性、MAPK/JNK死亡通路的激活及下游GPX4依賴的鐵死亡，進(jìn)而發(fā)揮心梗保護(hù)作用（圖2: 模式圖）。

圖2：HIP-55信號復(fù)合體在心肌梗死鐵死亡中的作用

北京大學(xué)第三醫(yī)院博士后姜允奇和研究生喬鈺慧為文章的共同第一作者，李子健為通訊作者。該成果得到了國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)國際合作項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)區(qū)域聯(lián)合項(xiàng)目、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心等項(xiàng)目的資助。

來源：北京大學(xué)