水痘是一種由水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）初次感染導(dǎo)致的兒童常見疾病，主要通過呼吸道傳播。其具有高度的傳染性，在易感人群暴露后的感染率為60%~100%，基本再生數(shù)R₀=10~12，與新型冠狀病毒奧密克戎變異株BA.1（R₀=9.5）和BA.2（R₀≈13.3）相當(dāng)。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全球每年至少有1.4億例水痘病例與420萬例水痘嚴(yán)重并發(fā)癥病例。罹患水痘之后，VZV終身潛伏于人神經(jīng)系統(tǒng)。約30%的水痘患者在年老后因潛伏VZV的重新激活發(fā)生帶狀皰疹。目前使用的水痘疫苗大多是基于水痘病毒減毒岡株（vOka）的減毒活疫苗，該疫苗株是由VZV野生型毒株（POka）在體外細(xì)胞中多次傳代而得。上市后的真實世界研究顯示，現(xiàn)有水痘疫苗有效降低了兒童水痘的發(fā)病率。但水痘疫苗上市后安全性觀察發(fā)現(xiàn)，疫苗接種者中水痘樣疹和帶狀皰疹的發(fā)生率分別為11/10萬劑和2.1/10萬劑，其中約35.2%～40.7%的帶狀皰疹病例與vOka疫苗株相關(guān)。夏寧邵教授團(tuán)隊的研究也證明vOka作為混合毒株仍具有皮膚與神經(jīng)毒力，vOka水痘疫苗在接種后存在引發(fā)帶狀皰疹的安全隱患。研究團(tuán)隊聯(lián)合北京萬泰、美國羅格斯大學(xué)新澤西醫(yī)學(xué)院在POka基礎(chǔ)上改造，獲得了ORF7基因缺陷的單一克隆毒株（VZV-7D），合作研制了全球首個具有皮膚與神經(jīng)雙減毒性能的新型水痘減毒活疫苗（v7D），并基于多種體內(nèi)外模型系統(tǒng)驗證了該疫苗的臨床前安全性與有效性（Nature Communications，2022）。

為初步評價這一創(chuàng)新疫苗在人體的安全性和免疫原性，研究團(tuán)隊開展了單中心、隨機(jī)、雙盲、對照的I期臨床研究。該研究在廣西柳州1-49歲健康人群中進(jìn)行，按照劑量遞增、年齡遞減分為6個階段依次入組，共223名志愿者接種了1劑疫苗或安慰劑（v7D疫苗143人，陽性對照疫苗32人，安慰劑48人）。安全性評價結(jié)果顯示v7D疫苗具有良好的安全性：v7D疫苗組合計總體不良反應(yīng)發(fā)生率（44.1%）、局部不良反應(yīng)發(fā)生率（21.7%）和全身不良反應(yīng)發(fā)生率（30.1%）均與陽性對照（分別為37.5%、9.4%和31.3%）和安慰劑對照組（33.3%、10.4%和29.2%）相近；主要癥狀包括疼痛、瘙癢、咳嗽、頭痛和發(fā)熱等，絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度癥狀且在短期內(nèi)自行恢復(fù)；所有受試者研究期內(nèi)均未報告與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。在水痘疫苗接種的目標(biāo)年齡（1-12歲）符合方案（PPS）人群中，100%的基線抗-VZV抗體陰性兒童在接種不同劑量v7D疫苗42天后轉(zhuǎn)為血清陽性。同時，在意向性治療（ITT-I，不論基線血清學(xué)狀態(tài)）的全部受試人群中，三個劑量組的v7D疫苗的免后抗-VZV抗體幾何平均增長倍數(shù)（GMI）分別為3.8、5.8和3.2，與vOka疫苗組（4.4）相似，且顯著高于安慰劑組（1.3）。該研究結(jié)果提示v7D水痘疫苗在1-12歲人群中具有良好的安全性并可有效誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。v7D水痘疫苗具有成為新一代更安全的水痘減毒活疫苗的潛力，有望提高人們對水痘疫苗的接受程度，助力VZV相關(guān)疾病的預(yù)防和控制。目前，更大樣本量的II期臨床試驗正在進(jìn)行中，以深入探索疫苗安全性優(yōu)勢和免疫原性。

近日，該研究成果以題為“Safety and immunogenicity of a skin- and neuro-attenuated live vaccine for varicella: a randomized, double-blind, controlled, dose-escalation and age de-escalation phase 1 clinical trial”的論文在線發(fā)表于《柳葉刀》子刊《柳葉刀-區(qū)域健康（西太平洋）》（The Lancet Regional Health – Western Pacific）。廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心莫兆軍，國家工程中心教授級高級工程師黃守杰、博士生邱凌嫻，中國食品藥品檢定研究院李長貴和我院碩士生余小娟為該論文共同第一作者。國家工程中心夏寧邵教授、張軍教授、吳婷教授，北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司葉祥忠為該論文的共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)新單元項目和北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司的支持。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666606523000251

（圖/文 國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心）

信息來源：廈門大學(xué)