北京時間3月3日，國際頂尖期刊《細(xì)胞》（CELL）以“全基因組測序揭示非洲人群的復(fù)雜演化歷程與對環(huán)境的適應(yīng)性進(jìn)化（Whole-genome sequencing reveals a complex African population demographic history and signatures of local adaptation）”為題，在線發(fā)表了以復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院和人類表型組研究院樊少華青年研究員為第一作者、賓夕法尼亞大學(xué)遺傳學(xué)系莎拉·蒂什考夫（Sarah A. Tishkoff）教授為通訊作者的國際科學(xué)團(tuán)隊歷時7年完成的最新研究成果。

現(xiàn)有研究表明，現(xiàn)代人類起源于非洲，相比于其它大陸，現(xiàn)代人類在非洲居住時間最長，并且在遷徙，融合和對環(huán)境適應(yīng)性進(jìn)化的過程中形成了超過3000個民族和2100種語言。目前非洲人群不僅具有世界上最豐富的遺傳多樣性和表型多樣性，并且現(xiàn)代人類近三分之一的語言都在非洲，是全世界語言最為多樣化的地區(qū)之一。

然而，目前的遺傳學(xué)和基因組學(xué)的研究中，只有不到3%的樣本來自非洲，存在嚴(yán)重的滯后性。研究非洲人群遺傳多樣性不僅將加深我們對于現(xiàn)代人類起源、早期遺傳結(jié)構(gòu)以及適應(yīng)性進(jìn)化的理解，并且也能為健康和診斷研究及開發(fā)提供豐富的新遺傳信息。

該研究對極具代表性的非洲12個群體的180位個人進(jìn)行了全基因組測序分析。這些民族地理分布廣泛，以種植農(nóng)業(yè)、打獵收集和游牧等不同方式為生，并且涵蓋了非洲四個主要的語系。

外域基因滲入與嚴(yán)重群體瓶頸導(dǎo)致部分非洲人群遺傳多態(tài)性低

基于人類參考基因組，研究共發(fā)現(xiàn)3200萬個單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（single nucleotide polymorphism, SNP），其中大約530萬個位點(diǎn)是在之前沒有發(fā)現(xiàn)的。這些新發(fā)現(xiàn)的突變廣泛的存在于增強(qiáng)子、啟動子以及轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)等基因組功能區(qū)域。

研究發(fā)現(xiàn)12個非洲民族的平均SNP個數(shù)和遺傳多態(tài)性均具有顯著的差異。以打獵和收集為生的桑人（Ju|’hoansi和！Xoo）和熱帶雨林小矮人（rainforest hunter-gatherther, RHG）的SNP數(shù)量和遺傳多態(tài)性最高，而Amhara，F(xiàn)ulani,Chabu以及Hadza等民族的遺傳多態(tài)性則最低。而大量非洲外人群的基因滲入（在Amhara和Fulani人群中）以及嚴(yán)重的群體瓶頸(在Hadza和Chabu人群中)是造成部分非洲人群體遺傳多態(tài)性低的主要原因。例如，生活在坦桑尼亞的Hadza和埃塞俄比亞的Chabu群體的人口數(shù)量已經(jīng)少于1000人。

現(xiàn)代桑人與熱帶雨林小矮人的共同祖先在現(xiàn)代人類進(jìn)化中最早發(fā)生分歧

在研究中，科學(xué)家利用鄰近距離法(Neighbor-joining method)對本研究中的12個民族，和來自“千人基因組計劃”的歐洲人群（CEU）、北方漢族人群（CHB）、托斯卡納人群（TSI）以及來自“西蒙斯基因組多態(tài)性研究計劃”中的巴布亞人群(Papuan)進(jìn)行了系統(tǒng)計劃分析，結(jié)果顯示現(xiàn)代桑人的遺傳學(xué)祖先是現(xiàn)代人類最早發(fā)生分歧的一支，隨后發(fā)生分歧的是熱帶雨林小矮人的祖先?，F(xiàn)代桑人和小矮人祖先的早期分歧的現(xiàn)象也被主成分分析（principal component analysis, PCA）和ADMIXTURE所支持。

研究發(fā)現(xiàn)，不同民族在系統(tǒng)進(jìn)化樹的聚類模式與他們目前所處的地理環(huán)境顯著相關(guān)，這說明地理環(huán)境是制約不同民族間基因交流的重要因素。

當(dāng)然，由于存在基因交流和遺傳重組等因素的影響，上述鄰近距離法、主成分分析和ADMIXTURE無法用來構(gòu)建現(xiàn)代人類早期遺傳結(jié)構(gòu)。而當(dāng)科學(xué)家將這些因素全部納入到復(fù)雜模型中進(jìn)行計算分析時卻進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：現(xiàn)代桑人和小矮人的共同祖先，而不是現(xiàn)代桑人的祖先，是現(xiàn)代人類最早分歧的一支。并且研究推斷現(xiàn)代人類的分歧發(fā)生在28萬年前，這與之前的考古和基于古DNA檢測推斷的時間一致。

同時，科學(xué)家們在本研究中利用PCA和ADMIXTURE分析，還在目前坦桑尼亞說Kheosan語言的Hadza和Sandawe的基因組中發(fā)現(xiàn)了桑人相關(guān)的祖源成分。雖然僅有南部非洲的桑人以及東非坦桑尼亞的Hadza和Sandawe說Khoesan語言，但本項研究利用PCA分析，將全球之前已發(fā)表的來自不同地區(qū)的55個古非洲人樣本投射到現(xiàn)代非洲人樣本中后發(fā)現(xiàn)，大量的來自不同地區(qū)的古非洲人樣本投射位于桑人和東非的Hadza與Sandawe人群之間，但是這些地區(qū)目前卻沒有講Khoesan語言的民族。該結(jié)果提示，Khoesan語系在非洲的地域分布曾經(jīng)很廣，遍及整個非洲, 但可能受到班圖大遷徙的影響，目前說Koesan語的古非洲人群大都滅絕了。

發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致非洲桑人膚色較淺的關(guān)鍵突變

研究中，科學(xué)家團(tuán)隊還結(jié)合正選擇分析的算法、功能基因組學(xué)手段和方法以及大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)分析的結(jié)果，對12個非洲民族特異的適應(yīng)性進(jìn)化進(jìn)行研究,全面繪制了一副非洲人群適應(yīng)性進(jìn)化的圖譜。

膚色多樣性是現(xiàn)代人類對于不同維度地區(qū)適應(yīng)性進(jìn)化的一個重要標(biāo)志。桑人是非洲人群中膚色最淺的民族，但是研究對于桑人淺膚色的遺傳學(xué)基礎(chǔ)仍然缺乏了解。

利用功能基因組學(xué)等方法，本研究發(fā)現(xiàn)一個位于PDPK1基因內(nèi)部增強(qiáng)子的突變rs77665059-C，是影響桑人淺膚色的一個決定性的因素。該增強(qiáng)子僅在黑色素細(xì)胞中特異活躍，使用Crispri沉默該增強(qiáng)子會降低PDPK1基因的表達(dá)量和黑色素和合成。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)rs77665059-C在桑人部分人群中頻率超過了80%；但是在其它非洲（平均頻率14%）和非洲外民族中（平均頻率3%）頻率卻非常低。研究發(fā)現(xiàn)rs77665059-C突變會導(dǎo)致PDPK1基因增強(qiáng)子在黑色素瘤細(xì)胞系中活性降低，降低PDPK1基因的表達(dá)，并且與桑人中的淺膚色表型顯著相關(guān)，這為桑人淺膚色進(jìn)化的研究提出了新的遺傳學(xué)解釋。

原文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00101-0

來源：復(fù)旦大學(xué)微信公號