當(dāng)今世界，治療艾滋病面臨最大的挑戰(zhàn)是什么？答案是治愈。

雖然人類在治療艾滋病方面已經(jīng)取得了驚人的進(jìn)展，能夠通過特定藥物延長(zhǎng)患者的生命，但找到根治艾滋病病毒（HIV）的方法仍是最艱難的一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

近日，Nature發(fā)表了一篇重磅研究，揭示了HIV在人體內(nèi)“永生”的機(jī)制，為未來治愈艾滋病提供了重要參考。審稿人評(píng)價(jià)道：“這項(xiàng)研究令人印象深刻，并引起了該領(lǐng)域的極大興趣?！?/p>

這項(xiàng)研究的團(tuán)隊(duì)背景很硬，來自美國(guó)麻省總醫(yī)院、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)聯(lián)合建立的Ragon研究所。該研究所博士后孫瑋瑋和哈佛醫(yī)學(xué)院講師高策為論文共同第一作者，他們向《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者講述了研究背后的故事。

尋覓HIV潛伏庫

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ARTs）可以抑制病毒復(fù)制，幫助艾滋病患者延長(zhǎng)生命，使曾經(jīng)致命的疾病變成一種可控的慢性疾病。

但25年過去了，仍然沒有徹底治愈這種感染的方法。一旦感染HIV，便一輩子無法擺脫它，病毒如夢(mèng)魘般糾纏余生。

找到治愈艾滋病的方法，遠(yuǎn)比其他傳染病更具挑戰(zhàn)性。以丙型肝炎為例，人類已經(jīng)從束手無策，發(fā)展到可以輕松有效地清除體內(nèi)病毒。但HIV非常狡猾，它們可以潛伏在一些細(xì)胞里，很難被揪出來，這種罕見類型的細(xì)胞群體形成了一個(gè)潛伏庫。

這意味著，患者必須終身服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，才能防止病毒從這些潛伏庫里死而復(fù)生。

為什么不能把潛伏庫一網(wǎng)打盡？孫瑋瑋和高策竭力想破解背后的機(jī)制。

這項(xiàng)研究的樣本取自8位艾滋病患者。在選擇患者時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)有自己的考量，選擇了有針對(duì)性的研究對(duì)象。其中有一位患者很特別，他能夠通過自身免疫反應(yīng)來控制感染（通常稱這類人為精英控制者），其余7位患者則接受了5~10年的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。

“基因組學(xué)目前最新的技術(shù)當(dāng)屬單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，我們利用這種非常前沿的手段可以同時(shí)測(cè)出細(xì)胞內(nèi)部DNA和細(xì)胞表面蛋白質(zhì)的表達(dá)?！睂O瑋瑋介紹。

孫瑋瑋

這樣就可以回答，什么樣的被感染細(xì)胞可以在人體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間存活。甚至能知道在細(xì)胞里的病毒是完整的還是缺失的，能不能進(jìn)行有效復(fù)制。這是一個(gè)非常重要的研究方向。

發(fā)現(xiàn)細(xì)胞里的HIV處于什么狀態(tài)非常關(guān)鍵?；蚪M殘缺的病毒并不能進(jìn)一步復(fù)制，但基因組完整的病毒威脅很大，一旦停藥，它們就可以從休眠狀態(tài)中復(fù)活，再次“興風(fēng)作浪”。

“我們發(fā)現(xiàn)，這種包含完整HIV基因組的宿主細(xì)胞表面一些特定蛋白的表達(dá)量非常高，比普通細(xì)胞，甚至其他包含HIV、但HIV基因組部分缺失的的宿主細(xì)胞都要高很多，這是我們這篇文章一個(gè)核心結(jié)論?！备卟哒f。

在高策看來，這項(xiàng)研究最大的亮點(diǎn)就是能夠把不同類型的被HIV感染的細(xì)胞給區(qū)分開，為根除這些具有威脅性的細(xì)胞提供了可能性。這是該領(lǐng)域從未做過的事情。

高策

頂住壓力，從競(jìng)爭(zhēng)中突圍

在投稿環(huán)節(jié)，很多研究人員都曾被“虐”到體無完膚，其中滋味甚是酸爽。

“從期刊角度來說，給我們的壓力不算很大，我們真正的壓迫感來源于行業(yè)內(nèi)的競(jìng)爭(zhēng)。”孫瑋瑋透露。

科研圈的競(jìng)爭(zhēng)非常激烈，同領(lǐng)域的不同研究組之間往往上演著你追我趕的游戲。

“當(dāng)時(shí)，我們知道同時(shí)有好幾個(gè)研究組在開展同類型的研究，而且也都是單細(xì)胞水平的課題。那段時(shí)間每天都活在高壓之下，老怕被別人搶先一步發(fā)表?！睂O瑋瑋說。

“在投稿之前，我們也會(huì)預(yù)估審稿人會(huì)問到的問題，并提前做出準(zhǔn)備?！备卟哒f。

文章經(jīng)歷了兩個(gè)版本的修改，團(tuán)隊(duì)成員集思廣益，打磨了很久后才在2022年3月投出。幸運(yùn)的是，很快便收到了回復(fù)。審稿人對(duì)研究組的科研水平予以了肯定，但也提出了一些問題。

“當(dāng)時(shí)我們的實(shí)驗(yàn)只設(shè)計(jì)了一部分，只選了HIV-1感染者的外周血，審稿人回饋的意見是希望我們做更多的組織樣品，樣品要多樣化?！睂O瑋瑋說。

于是，科研團(tuán)隊(duì)又對(duì)淋巴結(jié)中HIV-1感染的記憶CD4+T細(xì)胞進(jìn)行研究，用三個(gè)月時(shí)間補(bǔ)做了很多實(shí)驗(yàn)，又用一個(gè)半月時(shí)間補(bǔ)充答復(fù)審稿人的意見。

“現(xiàn)在回過頭去看，投稿的過程也是和審稿人合作的過程。審稿人提出的意見讓我們的實(shí)驗(yàn)變得更加完整，對(duì)我們的科研水平實(shí)際有很大的提升作用。比如說，通過補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)外周血和淋巴細(xì)胞HIV-1感染細(xì)胞的表面蛋白表達(dá)不盡相同，這是我們文章的另一個(gè)核心結(jié)論。我很感謝他們?！备卟弑硎?。

在經(jīng)過了Nature的兩輪審稿后，文章在2022年11月份被正式接收，2023年1月4日成功發(fā)表。同期，蒙特利爾大學(xué)免疫學(xué)專家Nicolas Chomont在Nature上還發(fā)表了一篇對(duì)這項(xiàng)研究的評(píng)論文章。2月2日，另外一篇發(fā)表在Trends in Immunology上的文章也專門評(píng)論了這項(xiàng)成果，引起廣泛關(guān)注。

好搭檔就是互相學(xué)習(xí)、互相成就

實(shí)驗(yàn)室成員合照，高策（第一排左一），孫瑋瑋（第二排右二）。? ? 受訪者供圖

在科研漫漫長(zhǎng)途跋涉中，有一位配合默契的搭檔可謂如虎添翼。孫瑋瑋和高策就是這樣，一個(gè)負(fù)責(zé)做實(shí)驗(yàn)，一個(gè)做生物信息分析。

孫瑋瑋在求學(xué)過程中積累了豐富的實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)。她從中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所博士畢業(yè)后，想往前再走一步到不同的科研環(huán)境中歷練，于是來到現(xiàn)在的實(shí)驗(yàn)室做博士后，繼續(xù)探索HIV領(lǐng)域。

高策一開始并非計(jì)算機(jī)專業(yè)，他本科就讀于清華大學(xué)環(huán)境系，主要從事微生物方面的研究。在美國(guó)東北大學(xué)讀博期間，他對(duì)計(jì)算機(jī)產(chǎn)生了濃厚的興趣，轉(zhuǎn)而主攻生物信息技術(shù)。

由于家人都是醫(yī)生，高策對(duì)醫(yī)學(xué)也非常向往。他很想將生物信息與醫(yī)學(xué)結(jié)合起來，發(fā)揮1+1＞2的效用，所以博士畢業(yè)后，選擇到現(xiàn)在這個(gè)既有生物信息又有實(shí)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)中來。

開啟這項(xiàng)課題時(shí)，孫瑋瑋和高策的分工很明確。由于涉及的知識(shí)面非常廣，比如病毒學(xué)、免疫學(xué)、生物信息學(xué)，他們經(jīng)常互相請(qǐng)教，互相學(xué)習(xí)，以提升自己的專業(yè)知識(shí)儲(chǔ)備。

“我倆雖然承擔(dān)了比較重要的部分，其他人的貢獻(xiàn)也功不可沒。整個(gè)研究過程其實(shí)相當(dāng)枯燥，就是不停地做實(shí)驗(yàn)、不停地分析結(jié)果，就連節(jié)假日也不例外。每周做一批實(shí)驗(yàn)，大家都要討論兩三次。過程雖然很痛苦，但也非常充實(shí)?！备卟弑硎?。

一項(xiàng)好的研究往往沉淀了幾代人的心血。

Ragon研究所成立于2009年，目的就是為了深入研究艾滋病以期尋找治療手段。

孫瑋瑋和高策所在的實(shí)驗(yàn)室走在了艾滋病研究領(lǐng)域的前列，前些年一直專注于病毒序列以及整合位點(diǎn)?！拔覀儼堰@幾年的學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)室前期的積淀很完美地融合在一起，這才有了這個(gè)課題?！?/p>

“美國(guó)這邊的科研很講究積累，像我們研究所一直在長(zhǎng)期跟蹤研究一些HIV感染者，有些甚至跟蹤研究幾十年，研究所內(nèi)部形成了一個(gè)樣品庫，相關(guān)的課題組要開展研究都可以向庫申請(qǐng)樣品資源?！睂O瑋瑋說。

“合作很重要。”孫瑋瑋接著補(bǔ)充道，“我們這項(xiàng)研究還有一些樣品資源來自于全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的分享。很多樣品是在二三十年里不同時(shí)間點(diǎn)取得，真的非常珍貴?！?/p>

但這樣跨越很長(zhǎng)時(shí)間尺度對(duì)HIV感染者的追蹤，在國(guó)內(nèi)還很缺乏。

孫瑋瑋希望，國(guó)內(nèi)也能出現(xiàn)這樣一個(gè)機(jī)構(gòu)，能收集感染者整個(gè)生命周期的樣品，比如剛感染時(shí)、開始ARTs治療后，幾個(gè)月或一年隨訪一次?！斑@樣一個(gè)資源庫的建立，對(duì)于國(guó)內(nèi)艾滋病相關(guān)研究將有非常大的助益?！?/p>

參考鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05538-8

https://doi.org/10.1038/d41586-022-04492-9

來源：科學(xué)網(wǎng)微信公眾號(hào)