近日，上?？萍即髮W王皞鵬課題組、復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院吳海濤團隊、中科院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心許琛琦實驗室和上海市第一人民醫(yī)院宋獻民課題組聯(lián)手，針對腦膠質瘤、頭頸腫瘤等實體瘤，開發(fā)出新型細胞免疫治療設計方法，能顯著提升腫瘤治療效果。相關成果已在線發(fā)表于《細胞研究》，并入選雜志精選論文。

逆轉CAR-T細胞的耗竭狀態(tài)示意。受訪者供圖

生理狀態(tài)下T細胞可以識別消除體內突變的腫瘤細胞，但狡猾的腫瘤細胞可以隱藏躲避T細胞追蹤。于是科學家們給T細胞裝上了可以識別腫瘤的“導航”，即嵌合型抗原受體（CAR），裝上“導航”的CAR-T細胞可以精準找到腫瘤細胞。但目前CAR-T療法還有許多缺陷，比如它在體內不能長時間存續(xù)，且容易出現(xiàn)疲勞耗竭的狀態(tài)，導致腫瘤消除困難和反復發(fā)作。

就像人不停地去干同一件事情，就會耗盡精力、失去耐心，CAR-T細胞重復接受腫瘤抗原的刺激也會發(fā)生耗竭。然而，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，即使沒有腫瘤抗原的刺激，CAR-T細胞也會自發(fā)耗竭，這主要與CAR-T細胞會自發(fā)產生一種持續(xù)的基底信號有關。明確CAR-T細胞基底信號的產生機制和調控方法有望解決CAR-T細胞自發(fā)耗竭的難題，是近年來領域的研究熱點。

“本研究首次發(fā)現(xiàn)CAR表面部分區(qū)域會帶有正電，由此產生的靜電作用是CAR-T細胞基底信號發(fā)生的主要原因。”該論文第一作者、復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院陳健醫(yī)師介紹說。

據(jù)此，研究團隊開發(fā)了兩種針對性的新型優(yōu)化設計方法。第一種方法是提高CAR-T培養(yǎng)環(huán)境中的離子濃度。如同電線外面的絕緣外皮，高濃度的離子隔絕CAR之間的靜電作用從而減弱基底信號，逆轉CAR-T細胞的耗竭狀態(tài)?；蚋脑靸?yōu)化CAR表面電荷分布是研究團隊提出的另一項設計方案，這樣就從根本上減弱基底信號進而使CAR-T細胞恢復功能，獲得顯著提升的抗腫瘤能力。

目前，該研究還處于動物實驗階段。鑒于其在臨床前試驗中展現(xiàn)的良好應用前景，科學家們將繼續(xù)探索，爭取早日將試驗成果應用于臨床，造福腫瘤患者。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41422-023-00789-0

來源：《細胞研究》、《中國科學報》