紅細胞是人體中數(shù)目最多的細胞，也是體內(nèi)最活躍的自我更新體系，健康人每日需更新約二十億個紅細胞。紅細胞發(fā)育過程的缺陷會導致許多貧血或再生不良的疾病發(fā)生，例如先天性純紅再障（DBA）等[1-3]，因此理解紅細胞發(fā)育各階段的生物學事件及其機制是極為重要的。紅細胞發(fā)育后期經(jīng)歷一系列細胞生物學的顯著變化，包括染色質(zhì)壓縮、退出細胞周期等，哺乳動物的紅細胞最終還要經(jīng)歷“脫去細胞核”的關(guān)鍵步驟，以產(chǎn)生新生紅細胞。紅細胞終末發(fā)育的染色質(zhì)逐步壓縮過程中仍然需要保持血紅蛋白基因等紅細胞功能相關(guān)基因的表達，此過程中的細胞如何在染色質(zhì)高度壓縮的狀態(tài)下維持基因表達、染色質(zhì)壓縮過程是否有一定的程序性規(guī)律與調(diào)控機制一直是懸而未決的問題[4]。

2023年3月13日，北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯(lián)合中心、北京大學血液病研究所李湘盈課題組在Nature Structural & Molecular Biology發(fā)表題為“Heterochromatin rewiring and domain disruption-mediated chromatin compaction during erythropoiesis”的研究論文，該研究首次報道了人類紅細胞終末分化過程中，異染色質(zhì)的大規(guī)模重構(gòu)可能是染色質(zhì)壓縮的主要貢獻力量，且染色質(zhì)拓撲相關(guān)結(jié)構(gòu)域（topologically associating domain,TAD）發(fā)生大規(guī)模瓦解，轉(zhuǎn)錄因子GATA1參與到未瓦解TAD的維持過程中。這將為理解和促進紅細胞相關(guān)疾病研究提供理論基礎(chǔ)。

北京大學生命科學學院李湘盈課題組解析人類紅細胞發(fā)育中核壓縮過程的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)動態(tài)與機制-肽度TIMEDOO

論文截圖

首先，作者在人類原代紅系培養(yǎng)中分離出高純度早期成紅細胞和晚期成紅細胞，而后綜合利用Hi-C、HiChIP及多種組學技術(shù)，首次解析了人紅細胞終末發(fā)育不同時期的染色質(zhì)壓縮過程。異染色質(zhì)區(qū)域和活躍染色質(zhì)區(qū)域展示出不同的壓縮特征：伴隨著全局的染色質(zhì)壓縮，異染色質(zhì)區(qū)域形成超長的區(qū)室間的相互作用；TAD發(fā)生較大規(guī)模的瓦解，這種瓦解不僅與TAD邊界CTCF及SMC3結(jié)合強度減弱相關(guān)，而H3K27ac及GATA1結(jié)合的活躍染色質(zhì)區(qū)域與終末發(fā)育階段TAD的完整性具有相關(guān)性。本研究中發(fā)現(xiàn)并功能性驗證紅細胞重要轉(zhuǎn)錄因子GATA1參與到紅系終末分化過程中的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域維持以及終末時期轉(zhuǎn)錄作用。此外有意思的是，脫出的細胞核仍維持較完整的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。

北京大學生命科學學院李湘盈課題組解析人類紅細胞發(fā)育中核壓縮過程的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)動態(tài)與機制-肽度TIMEDOO

圖1. 紅細胞終末分化染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變示意圖

綜上所述，本研究利用多種染色質(zhì)結(jié)構(gòu)解析技術(shù)，解析了人類紅細胞終末分化染色質(zhì)壓縮的一般規(guī)律及異染色質(zhì)/活躍染色質(zhì)相互作用在染色質(zhì)壓縮中的主要角色；揭示了GATA1通過保持紅系終末分化中染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域完整調(diào)控紅細胞分化過程的潛在新功能。本研究為更好地理解染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)改變特別是染色質(zhì)壓縮提供了理論基礎(chǔ)，同時也為紅細胞終末發(fā)育相關(guān)疾病的研究提供了新的思路。

李湘盈為本論文通訊作者。北京大學生命科學學院博士后（原清華大學博士研究生）李棟及北京大學生命科學學院博士研究生吳帆為該論文的第一作者，北京大學生命科學學院博士研究生周碩參與了部分工作。國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心、北京大學人民醫(yī)院、北京大學血液病研究所黃曉軍教授合作參與完成了這一工作，并給予了大力支持。

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圖2. 紅細胞終末分化過程中長距離異染色質(zhì)互作形成（a—b），拓撲相關(guān)結(jié)構(gòu)域-TAD瓦解（c—e）

參考文獻：

1.Dzierzak, E. and S. Philipsen, Erythropoiesis: development and differentiation. Cold Spring Harb Perspect Med, 2013. 3(4): p. a011601.

2.Palis, J., Primitive and definitive erythropoiesis in mammals. Front Physiol, 2014. 5: p. 3.

3.Sankaran, V.G. and M.J. Weiss, Anemia: progress in molecular mechanisms and therapies.Nat Med, 2015. 21(3): p. 221-30.

4.Keerthivasan, G., A. Wickrema, and J.D. Crispino, Erythroblast enucleation. Stem Cells Int, 2011. 2011: p. 139851.

來源：北京大學