結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）作為全球發(fā)病率排名第三、死亡率第二的腫瘤，由眾多致病因素導(dǎo)致且預(yù)后差，當前嚴重威脅著人們的生命健康。近年來，高通量測序與生物信息技術(shù)的融合應(yīng)用帶來腫瘤基因組、表觀組等研究的突破，結(jié)合人工智能輔助創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)，快速推進腫瘤治療進入精準新時代。

南京大學(xué)趙權(quán)教授團隊在前期癌癥治療新靶標確證等（Genome Med, 2021, 13:58; Cell Death Differ, 2021,28:3316-3328; Nucleic Acids Res, 2021,49:9711-9723; Theranostics, 2020,10:4437-4452）的基礎(chǔ)上，進一步拓展研究，在人結(jié)直腸癌組織中發(fā)現(xiàn)新熱點基因突變。SMARCA4（又名BRG1）是SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物中的核心催化亞基，能水解ATP提供能量促使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生重塑和改變，從而參與基因的表達調(diào)控。該團隊通過基因測序篩選人結(jié)直腸癌組織中SMARCA4分子，發(fā)現(xiàn)了一種遺傳特異的基因新突變（c. 3721 C > T），導(dǎo)致第1157位點的精氨酸轉(zhuǎn)化為色氨酸(R1157W)，可以加速CRC的惡性進展。該突變在招募的結(jié)直腸癌患者人群中占比9.4%。研究人員發(fā)現(xiàn)SMARCA4-R1157W突變增加了其與甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT1介導(dǎo)的H4R3me2a（組蛋白H4中Arg 3的非對稱雙甲基化）標記的結(jié)合能力，并提高了SWI/SNF復(fù)合體的ATP酶活性，從而增強CRC細胞中的染色質(zhì)重塑能力，激活EGFR和TNS4的轉(zhuǎn)錄表達，促進CRC細胞和患者來源的腫瘤類器官的增殖。進一步，體內(nèi)外實驗表明SMARCA4-R1157W 突變型CRC細胞及小鼠異種移植瘤對PRMT1抑制劑（PRMT1i）和SMARCA4抑制劑（SMARCA4i）的聯(lián)合使用更敏感，二者的聯(lián)用可以協(xié)同有效抑制突變型結(jié)直腸細胞的快速增殖以及腫瘤的生長。因此，SMARCA4-R1157W是一種新型的激活突變，雙抑制劑的聯(lián)用將為臨床SMARCA4-R1157W突變型結(jié)直腸癌患者提供精準治療新方案。

SMARCA4-R1157W突變促進結(jié)直腸癌進展的分子機制模式圖

相關(guān)研究成果“The SMARCA4^R1157W?mutation facilitates chromatin remodeling and confers PRMT1/SMARCA4 inhibitors sensitivity in colorectal cancer”于2023年3月15日在Nature旗下子刊《npj Precision Oncology》在線發(fā)表。生命科學(xué)學(xué)院博士生曾祥偉、姚兵博士、劉建鵬是該論文的共同第一作者，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院趙權(quán)教授、江蘇省中醫(yī)院江志偉教授是該論文的共同通訊作者。該研究課題得到國家自然科學(xué)基金等項目支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41698-023-00367-y

來源：南京大學(xué)