IgM是人體內(nèi)五類免疫球蛋白之一，在免疫應(yīng)答早期階段發(fā)揮重要功能。IgM在人體中以多種形式存在，包括B細(xì)胞受體（BCR）復(fù)合體中的膜結(jié)合型IgM單體，分泌到血清中的IgM五聚體和六聚體以及處于黏膜表面、包含分泌組分（secretory component）的分泌型IgM。在之前工作中，蛋白質(zhì)與植物基因研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心肖俊宇研究員課題組闡明了IgM五聚體組裝和黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)IgM以非對(duì)稱的方式形成五聚體，并揭示了J鏈調(diào)節(jié)IgM五聚體組裝、介導(dǎo)其與黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)受體pIgR相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)¹。

Fc受體是人類免疫系統(tǒng)中一類重要受體，其主要功能是識(shí)別和結(jié)合免疫球蛋白的Fc區(qū)域。Fc受體在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、介導(dǎo)細(xì)胞毒性等方面發(fā)揮著重要的作用。不同的免疫球蛋白利用不同的Fc受體，因而特異性地引發(fā)不同的信號(hào)通路和免疫反應(yīng)。FcμR（也稱為Toso或Faim3）是哺乳動(dòng)物中唯一的IgM特異性受體，主要存在于B細(xì)胞表面，在T細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞表面也有表達(dá)。FcμR可以與不同形式的IgM結(jié)合，包括膜結(jié)合型IgM單體、血清中的IgM五聚體和六聚體以及分泌型IgM，從而參與B細(xì)胞發(fā)育、免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)調(diào)控和抗原呈遞等過(guò)程^2-5。在慢性淋巴細(xì)胞白血病患者中，B細(xì)胞表面FcμR的高表達(dá)^2,6-9也體現(xiàn)了其在免疫系統(tǒng)和疾病發(fā)生中的重要性。但是FcμR發(fā)揮功能的分子機(jī)制并不清晰。2023年3月23日，肖俊宇研究組在Nature期刊在線發(fā)表了題為“Immunoglobulin M Perception by FcμR”的研究成果，揭示了FcμR識(shí)別不同形式IgM的分子機(jī)制。

FcμR的胞外域包含一個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域（D1結(jié)構(gòu)域）和一段高度糖基化的內(nèi)在無(wú)序區(qū)（Stalk區(qū)）。為了探究FcμR對(duì)不同形式IgM的識(shí)別機(jī)制，該研究首先重組表達(dá)了FcμR-D1結(jié)構(gòu)域和IgM-Cμ4結(jié)構(gòu)域的復(fù)合體，并解析了其晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明，2個(gè)FcμR-D1分別結(jié)合在1個(gè)IgM-Cμ4二聚體的兩側(cè)。與最近解析的IgM型BCR復(fù)合體結(jié)構(gòu)^10-12進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)FcμR的存在不影響IgM與Igα/Igβ（CD79α/CD79β）亞基的結(jié)合，與之前研究結(jié)果一致^3,4。接下來(lái)，該研究進(jìn)一步利用冷凍電鏡技術(shù)解析了IgM五聚體核心區(qū)和FcμR胞外域組成的復(fù)合體結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明，F(xiàn)cμR能夠以4：1的比例結(jié)合在IgM五聚體的同一側(cè)，暗示IgM五聚體可能通過(guò)誘導(dǎo)FcμR四聚體的形成起始下游信號(hào)。Stalk區(qū)可能進(jìn)一步介導(dǎo)4個(gè)FcμR分子之間的相互作用，促進(jìn)其結(jié)合于IgM五聚體的同一側(cè)。有趣的是，在上述4個(gè)FcμR結(jié)合位點(diǎn)中，高親和力R1位點(diǎn)與分泌型IgM中分泌成分D1結(jié)構(gòu)域的結(jié)合位點(diǎn)基本重疊；但之前研究表明FcμR可以結(jié)合攜帶分泌成分的分泌型IgM并調(diào)節(jié)其在黏膜側(cè)的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，從而參與抗原呈遞過(guò)程⁵。那么FcμR是如何結(jié)合分泌型IgM的？為了回答這一問題，該研究進(jìn)一步利用冷凍電鏡技術(shù)解析了FcμR與分泌型IgM核心區(qū)形成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)分泌成分存在時(shí)，4個(gè)FcμR則同時(shí)結(jié)合在IgM平面的另外一側(cè)。值得一提的是，結(jié)構(gòu)分析表明J鏈在IgM平面兩側(cè)以不同方式引發(fā)了不對(duì)稱性，使得不管在哪一側(cè)，IgM五聚體最多都只能結(jié)合4個(gè)FcμR分子。為了評(píng)估上述研究的功能相關(guān)性，該研究進(jìn)一步設(shè)計(jì)了FcμR突變體，并通過(guò)體外蛋白互作、熒光共聚焦顯微鏡、流式細(xì)胞術(shù)等手段對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證?？傊?，該研究通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等手段揭示了FcμR特異性感知不同形式IgM的分子機(jī)制，為深入理解IgM的生物學(xué)功能奠定了基礎(chǔ)。

肖俊宇為該論文的通訊作者。北京大學(xué)已出站博士后李雅鑫、生命科學(xué)學(xué)院2019級(jí)博士生沈皓、前沿交叉學(xué)科研究院2019級(jí)博士生張瑞雪為該論文的共同第一作者。本研究還得到了昌平實(shí)驗(yàn)室、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院?jiǎn)|產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金（博新計(jì)劃）、北京大學(xué)博雅博士后項(xiàng)目的支持。

FcμR受體對(duì)膜結(jié)合型IgM、IgM五聚體和分泌型IgM的識(shí)別模型

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來(lái)源：北京大學(xué)