一項發(fā)表在《自然》雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，衰老似乎以相同的方式影響五種截然不同的生物——人類、果蠅、大鼠、小鼠和線蟲——這些發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋衰老背后的驅(qū)動因素，并為如何逆轉(zhuǎn)衰老提供一些啟示。

隨著動物的衰老，細胞內(nèi)的許多分子過程變得不那么可靠，例如基因突變變得更加頻繁，染色體末端斷裂，使其變短。許多研究已經(jīng)探討了衰老對基因表達的影響，但很少有研究關(guān)注它是如何影響轉(zhuǎn)錄的，而轉(zhuǎn)錄過程是基因信息從DNA模板復制到RNA分子的過程。德國科隆大學的計算生物學家Andreas Beyer表示。

為了深入了解這一問題，Beyer及其同事分析了五種生物（線蟲、果蠅、小鼠、大鼠和人類）在不同成年時期的基因組范圍內(nèi)的轉(zhuǎn)錄變化。研究人員測量了隨著年齡的增長，推動轉(zhuǎn)錄過程的酶RNA聚合酶II（Pol II）沿著DNA鏈移動的速度如何發(fā)生變化。他們發(fā)現(xiàn)，平均而言，隨著年齡的增長，Pol II在所有五個組中都變得更快、但精度降低、更容易出錯。Beyer說：“我們看到閱讀與參考基因組之間的不匹配更多了?！?/p>

此前的研究表明，限制飲食和抑制胰島素信號傳導可以延緩衰老并延長許多動物的壽命，因此研究人員調(diào)查了這些措施是否對Pol II的速度產(chǎn)生了影響。在具有胰島素信號傳導基因突變的蠕蟲、小鼠和果蠅中，Pol II的速度較慢。同時，低熱量飲食的小鼠中，該酶的速度也減慢。

但最關(guān)鍵的問題是Pol II速度的變化是否會影響壽命。Beyer及其團隊追蹤了攜帶減緩Pol II速度突變的果蠅和蠕蟲的存活情況。這些動物的壽命比沒有突變的同類長10%到20%。當研究人員使用基因編輯技術(shù)恢復蠕蟲中的突變時，這些動物的壽命縮短了。Beyer說：“這確實建立了一個因果關(guān)系。”

研究人員想知道Pol II加速是否可以通過細胞內(nèi)DNA打包方式的結(jié)構(gòu)變化來解釋。為了最大程度地減小它們所占的空間，龐大的遺傳信息線被緊緊地纏繞在稱為組蛋白的蛋白質(zhì)上，形成名為核小體的束狀結(jié)構(gòu)。通過分析人類的肺細胞和臍帶靜脈細胞，研究人員發(fā)現(xiàn)老化細胞中核小體的數(shù)量較少，使得Pol II的行進道路更加暢通。當研究團隊增加細胞中的組蛋白表達時，Pol II的移動速度減慢。在果蠅中，提高組蛋白水平似乎增加了它們的壽命。

格拉斯哥大學研究哺乳動物衰老的科學家Colin Selman表示，這項研究是一項“非常令人興奮的工作”，證明了衰老機制在不同物種間的一致性。這也為探索如何將Pol II作為減緩衰老過程藥物的靶標敞開了大門。已知Pol II轉(zhuǎn)錄過程的改變與許多疾?。òǜ鞣N類型的癌癥）有關(guān)，并且已經(jīng)開發(fā)出針對Pol II及其輔助分子的一系列藥物。Selman表示：“我們可能有機會有效地重新利用這些藥物，以研究它們對衰老的影響?！?/p>

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doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-01040-x