從左至右：Adriana Correia、Joe Nassour、Jan Karlseder、Robert Radford、Reuben Shaw和Javier Miralles Fusté

正如鞋帶的塑料尖端，防止我們系鞋帶時磨損鞋帶一樣，端粒的分子尖端保護染色體末端，當細胞不斷分裂和復制DNA時，防止它們?nèi)诤稀Ｊニ芰项^可能會導致凌亂，端粒的丟失可能會導致癌癥。

索爾克生物研究所研究端粒與癌癥關系的科學家們做出了一個驚人的發(fā)現(xiàn)：一種稱為自噬的細胞循環(huán)過程（通常被認為是一種生存機制）實際上促進了細胞的死亡，從而阻止了癌癥的發(fā)生。

該研究工作發(fā)表在Nature雜志上，揭示了自噬是一種全新的腫瘤抑制途徑，并提示通過阻斷自噬進程來抑制腫瘤的治療可能會在很早的時候就無意中促進腫瘤的發(fā)展。

“這些結果完全出乎意料，”該文章的通訊作者，索爾克生物研究所分子與細胞生物學實驗室的Jan Karlseder教授說?！坝性S多檢查點可以防止細胞分裂失控并癌變，但我們沒想到自噬也是其中之一。”

每當細胞分裂和生長進行DNA復制時，其端粒就會變短一點。一旦端粒變得如此短以至于不能再有效地保護染色體，細胞就會收到一個永久停止分裂的信號。但偶爾，由于致癌病毒或其他因素，細胞無法得到信息而繼續(xù)分裂。由于端粒很短或缺失，細胞進入了一種稱為危機的狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，未受保護的染色體會融合并變得功能紊亂，這些正是一些癌癥的特征。

Karlseder的研究小組希望更好地理解這一危機，不僅是因為該危機往往導致廣泛的細胞死亡，從而阻止癌前細胞繼續(xù)發(fā)展為全面的癌癥，而且因為這一有益的細胞死亡的機制還不太清楚。

“許多研究人員認為，細胞在危機中死亡是通過細胞凋亡發(fā)生的，細胞自噬是兩種程序性細胞死亡中的一個，”該文章的第一作者，Karlseder實驗室的博士后Joe Nassour說?！暗菦]有人做實驗來確定這是否真的是事實。”

為了研究危機和隨之而來的細胞死亡，Karlseder 和Nassour使用健康的人類細胞進行了一系列實驗，在這些實驗中，他們比較了正常生長的細胞和被迫陷入危機的細胞。通過使各種限制生長的基因（也被稱為腫瘤抑制基因）失去功能，他們的研究小組使細胞能夠隨意復制，他們的端粒在這個過程中變得越來越短。

為了了解哪種類型的細胞死亡是導致危機主要死亡的原因，他們檢查了細胞凋亡和自噬的形態(tài)學和生化標志物。雖然這兩種機制都導致正常生長的細胞中有少量細胞死亡，但自噬是危機中細胞死亡的主要機制，在危機中有更多細胞死亡。

左圖：自噬作用下細胞的23對染色體看起來正常健康，沒有結構或數(shù)字畸變(每種顏色代表一對獨特的染色體對)。右圖:自噬不能繞過危機發(fā)揮作用，結構和數(shù)量畸變，染色體之間的片段增加、刪除和/或交換——這都是癌癥的標志。

研究人員隨后研究了當他們阻止危機細胞中的自噬時發(fā)生了什么。結果是驚人的：沒有細胞死亡，沒有了自噬阻止他們，細胞不斷的增殖。此外，當研究小組觀察這些細胞的染色體時，它們被融合并被破壞，這表明在癌細胞中發(fā)現(xiàn)的嚴重DNA損傷正在發(fā)生，并且揭示了自噬是一種重要的早期癌癥抑制機制。

最后，研究小組測試了，在正常細胞中進行誘導特定種類的DNA損傷，包括染色體末端（通過端粒丟失）或者中間區(qū)域的損傷，正常細胞會發(fā)生什么。端粒丟失的細胞激活自噬，而其它染色體區(qū)域DNA損傷的細胞激活凋亡。這表明，細胞凋亡并不是唯一破壞細胞的機制，這些細胞可能由于DNA的損傷是癌前期細胞，該結果也表明端粒和自噬有直接的相互作用。

這項研究表明，自噬并非是一種促進癌細胞脫離控制生長的機制（通過吞噬其他細胞來回收原材料），而是一種防止癌細胞生長的保護措施。如果沒有自噬，那些失去其他安全措施的細胞，如腫瘤抑制基因，就會進入一種不受控制的生長、猖獗的DNA損傷的危機狀態(tài)從而導致癌癥。（該文章的共同作者，索爾克生物研究所的Reuben Shaw教授在2015年的研究中發(fā)現(xiàn)，一旦癌癥發(fā)生了，阻斷自噬可能仍然是“饑餓”腫瘤的有效策略。）

“這項工作令人興奮，因為它代表了許多全新的發(fā)現(xiàn)。我們不知道細胞在危機中生存是可能的；我們不知道自噬與危機中的細胞死亡有關；我們當然不知道自噬如何阻止遺傳損傷的累積。這開辟了一個我們渴望從事的全新的研究領域?！?/p>

接下來，研究人員計劃更密切地研究細胞死亡途徑中的差異，即染色體末端（端粒）的損傷導致自噬，而染色體其他部分的損傷導致細胞凋亡。

原文檢索：Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis

來源：生物通