近日，北京協(xié)和醫(yī)院趙玉沛院士團(tuán)隊(duì)在《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和靶向治療》雜志上發(fā)表綜述文章，深入探討了肥胖及糖尿病等代謝失調(diào)損傷抗腫瘤免疫、促進(jìn)胰腺癌發(fā)生過(guò)程中的分子機(jī)制。同時(shí)，文章從三個(gè)層面對(duì)預(yù)防肥胖及糖尿病相關(guān)的胰腺癌提出了獨(dú)到見(jiàn)解，并展望了未來(lái)的研究方向。

肥胖、糖尿病及其相關(guān)的各類代謝疾病在全世界范圍內(nèi)迅速增長(zhǎng)，嚴(yán)重威脅著人類健康，也成為了多種惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素。胰腺“隱藏”在腹膜后，是人體第二大消化腺，不僅分泌多種激素，同時(shí)也是多種激素的受體。胰腺癌被稱為“癌中之王”，癥狀隱匿、侵襲性強(qiáng)、惡性程度高。肥胖（體重指數(shù)＞28kg/㎡）和糖尿病導(dǎo)致機(jī)體免疫代謝改變，共同重塑全身代謝和胰腺局部微環(huán)境，為胰腺癌的逐步發(fā)生營(yíng)造“沃土”。

肥胖和糖尿病促進(jìn)胰腺癌發(fā)生的作用已被大量臨床研究和高質(zhì)量的薈萃分析所證實(shí)。肥胖和糖尿病導(dǎo)致人體內(nèi)激素水平變化、消化道菌群失調(diào)以及代謝重塑，大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝物在胰腺微環(huán)境中的異常積累，為癌前病變和癌細(xì)胞提供誘變劑、能量、激素和生長(zhǎng)因子，同時(shí)通過(guò)自分泌/旁分泌信號(hào)以及代謝重編程支持周?chē)?xì)胞和癌細(xì)胞間的相互作用，共同營(yíng)造炎性及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。最終，抗癌免疫應(yīng)答逐漸失勢(shì)，促癌因子不斷增強(qiáng)，啟動(dòng)癌癥發(fā)生。

代謝是癌癥研究中的重要領(lǐng)域，得益于近些年相關(guān)領(lǐng)域的最新發(fā)現(xiàn)，學(xué)界對(duì)代謝紊亂與癌癥發(fā)生關(guān)聯(lián)的理解正不斷加深。對(duì)此，趙玉沛認(rèn)為，上述發(fā)現(xiàn)應(yīng)從三個(gè)理念服務(wù)醫(yī)學(xué)實(shí)際。

第一，從人群層面預(yù)防胰腺癌的發(fā)生。預(yù)防永遠(yuǎn)是所有疾病的最佳治療方法，而許多研究也證實(shí)，大多數(shù)治療肥胖和糖尿病的方法都可以顯著降低罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。因此，減少肥胖和糖尿病人群對(duì)減輕未來(lái)的胰腺癌負(fù)擔(dān)具有重要意義。然而，作為社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的“副產(chǎn)品”，肥胖和糖尿病的患病率在全世界范圍內(nèi)仍然迅速增長(zhǎng)。那么，提高對(duì)肥胖和糖尿病患者的全程、有效管理，也可以最大程度降低胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

第二，從基因?qū)用骖A(yù)防胰腺癌的發(fā)生。更深入地探索肥胖、糖尿病和胰腺癌發(fā)生的內(nèi)在機(jī)制，對(duì)實(shí)現(xiàn)胰腺癌的預(yù)防至關(guān)重要。目前學(xué)界對(duì)誘發(fā)胰腺癌的關(guān)鍵突變及隨之而來(lái)的一系列基因組改變已經(jīng)有了清晰認(rèn)知。未來(lái)研究的重點(diǎn)應(yīng)聚焦于探究胰腺癌的關(guān)鍵觸發(fā)因素，并將其與肥胖和糖尿病等機(jī)體代謝紊亂中的特殊改變進(jìn)行匹配。如果這些因素確實(shí)存在，便能找到肥胖與糖尿病中胰腺癌發(fā)生這枚“定時(shí)炸彈”的引線或找到切斷引線的“剪刀”，也許就能減少胰腺癌的發(fā)生。

第三，早診早治是提升胰腺癌整體療效的關(guān)鍵，也是目前臨床上最具應(yīng)用前景的突破方向。胰腺癌治療干預(yù)的時(shí)機(jī)顯著影響著治療的效果及患者的預(yù)后，但目前臨床上依舊缺乏早期篩查、早期診斷的方法。即使目前困難重重，學(xué)科各界應(yīng)該繼續(xù)努力尋找可用于胰腺癌監(jiān)測(cè)和篩查的敏感標(biāo)志物和生理生化指標(biāo)，以期在肥胖和糖尿病患者中盡早篩查出胰腺癌。研究者應(yīng)充分利用現(xiàn)有的多組學(xué)研究、高通量測(cè)序等新興技術(shù)，通過(guò)深入的多學(xué)科合作，建立高度還原疾病自然發(fā)生發(fā)展模式的模型，聚焦敏感、高經(jīng)濟(jì)效應(yīng)生物標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)，不斷創(chuàng)新，為肥胖和糖尿病群體研發(fā)出可行可信的胰腺癌早篩早診策略。

據(jù)悉，論文第一作者為北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 2020 級(jí)學(xué)術(shù)型博士研究生熱夏提·如則，趙玉沛為通訊作者。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01376-w

來(lái)源：《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和靶向治療》