清華大學醫(yī)學院、清華－北大生命科學聯(lián)合中心、IDG/麥戈文腦科學研究院郭增才課題組聯(lián)合重慶醫(yī)科大學謝鵬課題組在精神疾病領域權(quán)威學術(shù)期刊《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）在線發(fā)表題為《一條從內(nèi)嗅皮層到視覺皮層的神經(jīng)環(huán)路調(diào)控抑郁樣行為》（An entorhinal-visual cortical circuit regulates depression-like behaviors）的研究論文，揭示從內(nèi)嗅皮層→次級視覺皮層內(nèi)側(cè)區(qū)的神經(jīng)環(huán)路在抑郁癥中可能發(fā)揮重要調(diào)控作用。

世界衛(wèi)生組織最新報告顯示，目前全球抑郁癥罹患人群超過2.8億，成年人群發(fā)生率超過5%，抑郁癥已成為人類致殘的首要原因和全球疾病負擔的主要因素。抑郁癥作為一種常見的神經(jīng)精神類疾病，其臨床癥狀非常復雜，但我們對抑郁癥發(fā)病機制的了解仍十分有限。抑郁癥涉及大腦諸多腦區(qū)以及相互之間的神經(jīng)連接，被認為是一種“神經(jīng)環(huán)路疾病”（circuitopathies），而已有的發(fā)現(xiàn)還不能讓我們對抑郁癥有充分的了解，也不利于臨床抑郁癥的治療。因此，發(fā)掘更多的關(guān)鍵腦區(qū)及神經(jīng)環(huán)路對于深入理解抑郁癥的發(fā)病機制，開發(fā)新的治療靶點具有重要意義。

圖1 Ent→V2M通路對抑郁樣表型的雙向調(diào)控及相關(guān)機制。AEnt→V2M通路的結(jié)構(gòu)連接及其特異性；B慢性社會挫敗應激（CSDS）致使Ent Va的神經(jīng)活性降低；C化學遺傳抑制Ent→V2M通路可以誘導健康小鼠產(chǎn)生抑郁樣的行為表型，表明該通路對于抑郁樣表型的必要性；D光遺傳激活該通路快速緩解小鼠的抑郁樣表型，提示該通路對于抗抑郁樣表型的充分性；EEnt→V2M通路活動增強可以驅(qū)動小鼠轉(zhuǎn)向抗抑郁的狀態(tài)。

在該研究中，研究人員首先運用順行與逆行熒光病毒示蹤的方法，系統(tǒng)地研究了內(nèi)嗅皮層Va亞層（Ent Va）的神經(jīng)元在全腦的神經(jīng)纖維投射并發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅皮層至次級視覺皮層內(nèi)側(cè)區(qū)（V2M）的神經(jīng)投射具有連接上的特異性（圖1A）。接著，研究人員采用慢性社會挫敗應激（CSDS）構(gòu)建了具有穩(wěn)定抑郁樣表型的小鼠模型，c-Fos免疫熒光染色提示抑郁樣小鼠的內(nèi)嗅皮層Va亞層的神經(jīng)活性顯著降低（圖1B）。為了進一步探究Ent→V2M通路對于抑郁樣表型的重要作用，研究人員綜合運用化學遺傳學和光遺傳學干預技術(shù)并結(jié)合行為學測量，發(fā)現(xiàn)Ent→V2M通路可以雙向調(diào)控抑郁樣表型，即：抑制Ent→V2M通路可以誘發(fā)（健康小鼠）和加重（應激耐受小鼠）抑郁樣表型（必要性，圖1C），而激活該通路則可以快速緩解抑郁樣表型（充分性，圖1D）。最后，研究人員采用光纖鈣熒光信號記錄（Fiber photometry）的方法對相關(guān)機制進行了探索，發(fā)現(xiàn)Ent→V2M通路活動的增強可以驅(qū)動小鼠轉(zhuǎn)向抗抑郁狀態(tài)（圖1E）。

綜上，該研究首次報道了Ent→V2M通路在抑郁癥中的潛在重要作用。Ent→V2M作為一段從深部腦區(qū)（Ent）投射至淺部皮層（V2M）的神經(jīng)通路，激活該通路可以快速緩解抑郁樣表型。這為臨床抑郁癥的治療，特別是非侵入性刺激治療，如經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱直流電刺激等提供了潛在靶點。

清華大學醫(yī)學院郭增才研究員和重慶醫(yī)科大學謝鵬教授為共同通訊作者，清華大學醫(yī)學院博士后盧建為本文第一作者。郭增才實驗室張洲洲博士，尹鑫鑫博士，博士生湯穎君，季汝南碩士，陳瀚博士；深圳大學第一附屬醫(yī)院光裕博士；謝鵬實驗室龔雪博士，博士生何勇，周維碩士，王海洋博士，程可博士，王玥博士；以及陸軍軍醫(yī)大學諶小維教授等共同參與了該課題的研究。該課題獲得了國家自然科學基金（32021002）、國家重點研發(fā)計劃（2017YFA0505700）的資助。郭增才課題組受到清華－北大生命科學聯(lián)合中心和清華-IDG/麥戈文腦科學研究院的支持。

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https://www.nature.com/articles/s41380-022-01540-8

來源：清華大學