“在實踐中，腸道微生物究竟和人類的健康有沒有關(guān)系，科學(xué)界其實存在很多的爭議。如果不打開這扇門，給這種療法一個落地的路徑，很多研究就都被擋在了外面。Vowst的獲批給其他相關(guān)的療法（例如菌群代謝產(chǎn)物、益生菌等）提供了借鑒，大家可以知道如何在這個領(lǐng)域去嚴格地完成相關(guān)的研究，并最終做成一個藥物。相信腸道微生物和人類的健康相關(guān)的聲音更加強烈，也能促進這個領(lǐng)域的發(fā)展?！?/p>

當?shù)貢r間4月26日，美國生物技術(shù)公司Seres Therapeutics（Nasdaq: MCRB）發(fā)公告稱，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準其口服糞便微生物藥物Vowst（SER-109）上市，用于預(yù)防18歲以上成人在使用抗生素治療后出現(xiàn)的復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染（rCDI），不適用于艱難梭菌感染（CDI）的治療。Seres總裁兼首席執(zhí)行官埃里克·沙夫 （Eric Shaff）說，這是FDA批準的第一款口服糞便微生物組療法，對患者和Seres來說都是一個巨大的里程碑。

FDA公告顯示，Vowst是全球首款口服糞便微生物療法，給藥方案是每天口服四粒膠囊，連續(xù)三天口服。在當?shù)貢r間4月27日舉行的投資者電話會議上，Seres披露Vowst的價格為每療程1.75萬美元。

艱難梭菌（Clostridium difficile，CD）是一種革蘭氏陽性厭氧芽孢桿菌，廣泛存在于腸道和環(huán)境中，通過糞-口途徑傳播。據(jù)統(tǒng)計，全球每年約有50萬例CDI患者，其中包括15.6萬例rCDI。據(jù)FDA新聞稿，在美國，每年有1.5萬-3萬人死于艱難梭菌感染。2019年，美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）發(fā)布《2019年美國抗生素耐藥性威脅》報告，將艱難梭菌列為需要緊急和積極行動的公共健康威脅之一。

CDI可導(dǎo)致腹瀉、腹痛和發(fā)燒，甚至器官衰竭和死亡，其出現(xiàn)的原因是某些情況改變了腸道微生物的平衡。年齡超過65歲、住院、療養(yǎng)院居住、免疫系統(tǒng)減弱和既往艱難梭菌病史，均可能增加CDI風(fēng)險。使用抗生素可以抑制CDI，但抗生素同時也會殺死有益細菌，使艱難梭菌大量繁殖并釋放毒素，導(dǎo)致人體可能再次感染艱難梭菌，即rCDI。每次感染都會增加新的復(fù)發(fā)風(fēng)險，但rCDI的治療選擇有限。

據(jù)介紹，Vowst由篩選后符合相關(guān)標準的健康人士捐贈的糞便制成，糞便經(jīng)乙醇處理過后，剩下厚壁菌門菌種的純化細菌孢子，可以打破CDI復(fù)發(fā)的惡性循環(huán)。但FDA公告指出，盡管對捐獻者和捐獻的糞便進行了可傳播病原體的檢測，但Vowst可能存在傳播傳染因子的風(fēng)險，它也可能含有食物過敏原，其因食物過敏原而引起不良反應(yīng)的可能性尚不清楚。

4月27日，由清華大學(xué)、比爾及梅琳達·蓋茨基金會和北京市政府共同發(fā)起成立的獨立運營、非營利性全球公共衛(wèi)生與藥物創(chuàng)新機構(gòu)——全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）主任丁勝教授在接受澎湃科技專訪時表示，Vowst填補了臨床上未被滿足的治療需求，最終使患者獲益。更重要的是，用微生物治療疾病是一個新的范式，Vowst是把糞便微生物作為口服藥物來研發(fā)的首款藥物，并通過嚴謹?shù)呐R床研究，在人體中驗證了腸道微生物的有效性，并按照監(jiān)管的標準，完成了標準化的藥物生產(chǎn)流程，打開了微生物療法的一扇門，可以為其它相關(guān)的療法提供借鑒。

跌宕起伏的研發(fā)路

Vowst此次獲批是基于其關(guān)鍵性3期臨床試驗ECOSPOR III的數(shù)據(jù)。ECOSPOR III是一項多中心、隨機、安慰劑對照研究，招募了182名多重rCDI患者。在經(jīng)過標準護理抗生素治療后，患者以1：1的比例隨機接受Vowst或安慰劑治療。其主要療效終點是給予Vowst或安慰劑后24周的rCDI患者比例。試驗結(jié)果顯示，Vowst達到試驗的主要終點，接受治療8周后，Vowst組患者（89人）的復(fù)發(fā)率為12.4%，顯著低于安慰劑組患者（93人）的39.8%。

安全性方面，兩項研究顯示，共有346名18歲以上成人在服藥后48-96小時癥狀得到控制。與安慰劑組（92人）相比，Vowst組（90人）患者在治療后8周內(nèi)最常見的不良反應(yīng)是腹脹，疲勞，便秘，寒戰(zhàn)和腹瀉。相關(guān)臨床試驗的結(jié)果在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）和《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（PANS）上發(fā)表。2022年10月，Vowst的生物制品許可申請獲得FDA授予的優(yōu)先審評資格。

Vowst的研發(fā)之路可謂跌宕起伏。其研發(fā)公司Seres成立于2010年，一直致力于通過調(diào)節(jié)人類微生物組的功能來徹底改變各種疾病的治療。Vowst是該公司的研發(fā)重點之一，也是其最為成熟的項目。在1b期臨床試驗中，高達86.7%的患者達到試驗主要終點。2015年，美國FDA授予這一療法突破性療法認證和孤兒藥認證。

然而2016年，Seres宣布Vowst在2期臨床試驗的中期分析中未達到主要終點，在接受治療8周之后，與對照組相比，患者CDI復(fù)發(fā)風(fēng)險并未顯著降低。消息傳出后，Seres股價瞬間跌落，公司市值蒸發(fā)三分之二。但Seres沒有放棄這款藥物，對其進行了進一步分析，認為PCR檢測的準確性和使用劑量不足可能是導(dǎo)致2期臨床失敗的原因。于是，Seres啟動了新一輪漫長的臨床試驗。期間，在2019年，Seres不得不裁員30%，將資源集中用于推動少數(shù)幾個后期臨床開發(fā)項目上。2020年，Seres的堅持終于獲得了回報。

生命科學(xué)領(lǐng)域著名風(fēng)險投資機構(gòu)、聯(lián)合創(chuàng)建Seres的美國Flagship pioneering公司創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官努巴爾·阿費揚（Noubar Afeyan）博士曾在2023年初發(fā)表的公開信中表示，先驅(qū)性的科學(xué)研究需要不斷失敗和長期經(jīng)驗的積累，才能完成突破。他認為，Seres的發(fā)展歷程正體現(xiàn)了這一規(guī)律。

丁勝向澎湃科技表示，“Seres是一家很早就開始認真嚴肅地做微生物療法的公司，當然，這種創(chuàng)新面臨著很大的挑戰(zhàn)，經(jīng)歷了很多失敗。最終它把這條路走通了，微生物組療法有了依據(jù)，能夠給更多人帶來信心，各種各樣相關(guān)的微生物療法都可以沿著這樣的思路去探索?！?/p>

打開微生物療法的一扇門

2022年12月初，F(xiàn)DA批準了第一款糞便微生物治療產(chǎn)品Rebyota，這是一種治療難治性CDI的一次性灌腸微生物菌群療法，Rebyota 是單劑量直腸給藥。不到半年后，口服給藥的Vowst獲批上市。

這兩種產(chǎn)品的靈感均來自于一種古老的技術(shù)——糞便菌群移植（Fecal Microbiota Transplants，F(xiàn)MT），即嚴格采集健康的人的糞便，將其中的功能性菌群通過結(jié)腸鏡檢查、灌腸或藥物的方式移植到病人體內(nèi)。1958年, 美國醫(yī)生Eiseman及其同事用健康人的糞便灌腸成功治療了4例嚴重的偽膜性腸炎患者，開啟了西方現(xiàn)代醫(yī)學(xué)利用糞便治病的新篇章。1978年，難辨梭狀芽孢桿菌感染被發(fā)現(xiàn)是偽膜性腸炎的主要病因，糞便菌群移植治療難治性難辨梭狀芽孢桿菌感染的價值才逐漸得到重視。

丁勝告訴澎湃科技，過去，F(xiàn)MT在中醫(yī)和西醫(yī)的臨床中都有使用，但不是以給藥的形式，其中的原理很多也沒有厘清，大多是個性化、非標準化的。能不能成藥，講究的是藥品質(zhì)量控制和臨床驗證。Vowst第一次通過嚴謹?shù)呐R床研究，在人體中驗證了腸道微生物的有效性，并按照監(jiān)管的標準，完成了標準的生產(chǎn)流程，成功將腸道微生物制成了一種口服藥物，打開了微生物療法的一扇門，所以意義非凡。

過去大約十年，很多研究揭示了腸道微生物與人類健康和疾病之間的聯(lián)系，包括炎癥性腸?。↖BD），癌癥，自閉癥，以及包括糖尿病，心血管疾病和肥胖癥在內(nèi)的代謝類疾病?！暗趯嵺`中，腸道微生物究竟和人類的健康有沒有關(guān)系，科學(xué)界其實存在很多的爭議?！倍僬f，“從做藥的角度來說，很難說清楚腸道微生物的改變究竟是疾病的原因還是結(jié)果；也有一種聲音認為，先前的很多研究不夠嚴謹，因為它們都只是在動物模型上驗證了有效性，對于人體是否有效則未經(jīng)驗證?！?/p>

Vowst此次獲批上市，亦不乏質(zhì)疑的聲音。據(jù)行業(yè)媒體Endpoints報道，美國明尼蘇達大學(xué)（the University of Minnesota）微生物群治療項目負責(zé)人亞歷山大·科魯茨（Alexander Khoruts）對Vowst是否準確覆蓋了最需要這種藥物的患者存疑，因為最年長的病人和病情最重的人往往被排除在外?！八娴臅残l(wèi)生產(chǎn)生影響嗎？”

科魯茨還指出，Vowst尚未與傳統(tǒng)的糞便菌群移植進行頭對頭比較，這使得比較其安全性和有效性變得難以確認?！拔覀兪欠裨谶@個過程中犧牲了腸道微生物群落的一些重要組成部分也還有待觀察?！彼f。

而沙夫認為，Vowst的獲批將是微生物組療法未來的轉(zhuǎn)折點。Seres正在積極籌資以推進其他候選藥物。

“做第一個吃螃蟹的人是很難的。相關(guān)的研究有很多，但如果不打開這扇門，給這種療法一個落地的路徑，很多研究就都被擋在了外面。Vowst的獲批也給其他相關(guān)的療法（例如菌群代謝產(chǎn)物、益生菌等）提供了借鑒，大家可以知道如何在這個領(lǐng)域去嚴格地完成相關(guān)的研究，并最終做成一個藥物。相信腸道微生物和人類的健康相關(guān)的聲音更加強烈，也能促進這個領(lǐng)域的發(fā)展。”丁勝說。

近年來，腸道微生物群的研究也逐漸受到多國的重視。2007年和2008年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和歐盟相繼推出人類微生物組計劃（HMP）和人類腸道宏基因組學(xué)（MetaHIT）。2016年，美國白宮科學(xué)和技術(shù)政策辦公室（OSTP）宣布啟動新的國家微生物組計劃（NMI）。2023年4月27日，據(jù)《文匯報》報道，中國首家FMT（腸菌移植）醫(yī)學(xué)中心揭牌，將由上海新虹橋國際醫(yī)學(xué)中心、根本集團仕承生物工程（上海）有限公司、上海市第十人民醫(yī)院，以及上海上藥信誼藥廠有限公司四方共建。

參考資料：

1. 《一波三折！首款口服糞便微生物療法獲得FDA批準》，藥明康德，2023.4.27

2. 《首款生物藥即將商業(yè)化，起死回生的Seres therapeutics能否在微生物制藥領(lǐng)域持續(xù)高歌？》，動脈網(wǎng)，2021.6.26

3. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-orally-administered-fecal-microbiota-product-prevention-recurrence-clostridioides

4. https://ir.serestherapeutics.com/news-releases/news-release-details/seres-therapeutics-and-nestle-health-science-announce-fda

5. https://endpts.com/seres-wins-approval-of-first-oral-microbiome-drug-for-c-diff/

來源：澎湃新聞