來自加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的科學(xué)家團隊成功進行了一項重大突破，他們通過基因重組，改造了酵母細胞中控制細胞老化的信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。這項研究的關(guān)鍵是將細胞老化過程轉(zhuǎn)化為一種負反饋回路，有效地延緩了細胞的衰老過程。這一被稱為基因振蕩器的重塑電路，使細胞周期性地在兩種有害的“老化”狀態(tài)之間切換，避免長時間固定在任一狀態(tài)，從而減緩了細胞的退化過程。通過基因和化學(xué)干預(yù)手段，他們?nèi)〉昧肆钊瞬毮康募毎麎勖娱L效果，刷新了基因和化學(xué)干預(yù)在延長壽命方面的紀錄。

這項研究成果代表了利用合成生物學(xué)重塑細胞老化過程的概念驗證?？紤]到老化途徑的保守性，這一發(fā)現(xiàn)有望為設(shè)計能夠促進更復(fù)雜生物壽命延長的合成基因電路奠定基礎(chǔ)。

“這是首次運用計算引導(dǎo)的合成生物學(xué)和工程原理，通過合理重設(shè)計基因電路和重新編程老化過程，有效促進壽命延長?！奔又荽髮W(xué)圣地亞哥分校生物科學(xué)學(xué)院分子生物學(xué)系的郝楠博士表示，他還是該校合成生物學(xué)研究所的聯(lián)合主任。

郝楠是該團隊在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的題為《工程延壽：設(shè)計一種用于減緩細胞老化的合成基因振蕩器》的研究論文的高級作者。他們在論文中總結(jié)道：“我們的結(jié)果建立了基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與細胞壽命之間的聯(lián)系，這可能為合理設(shè)計的基因電路減緩老化提供了線索?！?/p>

人類壽命與個體細胞的老化密切相關(guān)，細胞老化是一種基礎(chǔ)而復(fù)雜的生物過程，也是許多疾病的潛在驅(qū)動因素。包括酵母、植物、動物和人類細胞在內(nèi)，所有細胞都包含負責許多生理功能的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

然而，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究團隊發(fā)現(xiàn)，在一個中央基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的控制下，細胞的老化方式并不完全相同。幾年前，研究團隊開始研究細胞老化的機制。通過使用酵母菌作為人類細胞老化模型，他們發(fā)現(xiàn)細胞在其整個壽命過程中會經(jīng)歷一系列分子變化，最終退化和死亡。但科學(xué)家們注意到，具有相同遺傳物質(zhì)并處于相同環(huán)境中的細胞可能會沿著不同的老化路徑發(fā)展。大約一半的細胞通過DNA穩(wěn)定性逐漸下降的方式衰老，而另一半則與線粒體退化（細胞的能量生產(chǎn)單位）相關(guān)。

在確定了細胞在老化過程中遵循的兩個不同方向后，研究人員通過基因操作延長了細胞的壽命。在他們最新的研究中，團隊利用合成生物學(xué)方法，在酵母細胞中構(gòu)建了一種合成基因振蕩器，使細胞無法達到與老化相關(guān)的正常退化水平。

想象一輛汽車，它要么隨著發(fā)動機的磨損老化，要么隨著變速器的磨損老化，但不會同時發(fā)生。加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究團隊設(shè)想了一種“智能老化過程”，通過循環(huán)衰退從一個老化機制轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪粋€，延長細胞的壽命。

研究人員首先使用計算機模擬了核心老化電路的運作方式，這有助于他們在構(gòu)建或修改細胞中的電路之前設(shè)計和測試想法。與傳統(tǒng)的基因策略相比，這種方法在節(jié)省時間和資源上具有優(yōu)勢，可以找到有效的延長壽命策略。

在他們使用酵母菌細胞進行的研究和測試中，團隊利用微流控和時相顯微鏡技術(shù)跟蹤了細胞在其壽命過程中的老化過程。為了控制酵母細胞的老化，團隊操縱了兩個保守的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的表達：silent information regulator 2 (Sir2)和heme activator protein 4 (Hap4)。Sir2和Hap4的表達是相互關(guān)聯(lián)的，其中一個的表達會抑制另一個的表達。這導(dǎo)致了一種自然發(fā)生且廣泛保守的轉(zhuǎn)錄切換開關(guān)，驅(qū)動細胞決定其命運。作者的最新研究描述了他們在酵母細胞中構(gòu)建了一種合成基因振蕩器，重新連接了這個轉(zhuǎn)錄切換開關(guān)，使細胞在兩種細胞退化狀態(tài)之間產(chǎn)生持續(xù)的振蕩。通過在Sir2-HAP電路中創(chuàng)建負反饋回路，合成振蕩器延遲了酵母細胞進入兩種細胞退化狀態(tài)之一的過程?！斑@些振蕩通過延遲衰老的承諾，無論是染色質(zhì)沉默的喪失還是血紅素的耗盡，增加了細胞的壽命?！?/p>

研究發(fā)現(xiàn)，含有合成基因振蕩器的細胞壽命明顯比野生型細胞更長，壽命延長了82%?！斑@是我們通過基因干擾觀察到的在酵母中最顯著的壽命延長效果?！?/p>

在電路工程過程中，研究人員還構(gòu)建并表征了具有損壞或減弱反饋交互的合成電路版本?！斑@些電路都沒有在大部分細胞中產(chǎn)生持續(xù)的振蕩，這證明了連接性和反饋交互的強度在產(chǎn)生振蕩中的重要性?！彼麄冎赋?。

這項新的合成生物學(xué)成就有望重塑對延緩老化的科學(xué)方法。與許多化學(xué)和基因試圖將細胞迫使進入人工“年輕”狀態(tài)的方法不同，這項新研究提供了證據(jù)，通過積極阻止細胞走向衰老和死亡的預(yù)定路徑，基因振蕩器可以成為實現(xiàn)這一目標的通用系統(tǒng)。

郝楠表示：“這是首次運用計算引導(dǎo)的合成生物學(xué)和工程原理，通過合理重設(shè)計基因電路和重新編程老化過程，有效促進壽命延長。我們的振蕩細胞的壽命超過了通過無偏基因篩選鑒定出的任何最長壽命菌株?！?/p>

研究人員補充道：“我們的結(jié)果建立了基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與細胞壽命之間的聯(lián)系，這可能為合理設(shè)計的基因電路減緩老化提供了線索…我們的工作是概念驗證的一個例子，證明了合成生物學(xué)在重新編程細胞老化過程方面的潛力。這項研究為未來的科學(xué)探索和應(yīng)用提供了重要的啟示。合成基因振蕩器的成功構(gòu)建和細胞壽命延長的效果表明，通過合成生物學(xué)的方法，我們可以重新塑造細胞老化的進程，為人類的健康和壽命延長提供新的可能性。

這項突破性研究的影響不僅僅局限于細胞壽命延長領(lǐng)域。合成基因電路的設(shè)計和優(yōu)化對于理解和干預(yù)其他復(fù)雜生物過程也具有重要意義。未來的研究可能會擴展這一概念，將其應(yīng)用于其他生物系統(tǒng)，以解決人類面臨的健康挑戰(zhàn)。

盡管該研究仍處于實驗室階段，但它為壽命科學(xué)和抗衰老研究打開了新的大門。郝楠團隊的成果為未來的生命科學(xué)研究提供了有益的啟示，鼓舞人們探索更多創(chuàng)新方法，延緩細胞老化和促進健康長壽。

這項具有里程碑意義的研究成果已在《科學(xué)》雜志上發(fā)表，將為國際學(xué)術(shù)界和科研社區(qū)帶來廣泛關(guān)注。未來，科學(xué)家們將繼續(xù)深入研究和優(yōu)化這項技術(shù)，以期實現(xiàn)更廣泛的應(yīng)用和更深入的理解。

細胞延壽的前景令人振奮，而這項研究也彰顯了中國在合成生物學(xué)領(lǐng)域的重要地位和貢獻。中國科學(xué)家們的努力和創(chuàng)新為全球科學(xué)界帶來了新的突破，為人類的健康和長壽帶來了更多希望。相信隨著進一步的研究和探索，我們將迎來更多關(guān)于細胞延壽的驚人發(fā)現(xiàn)，為人類的健康和幸福作出更大貢獻。

編輯：彭佳慧