3 首次通過細(xì)胞重編程實(shí)現(xiàn)返老還童

2006年，日本科學(xué)家山中伸彌發(fā)現(xiàn)，只需要提供Myc、Oct3/4、Sox2與 Klf4四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，就足以讓成熟細(xì)胞穿越“時(shí)光隧道”，變回胚胎干細(xì)胞。2012年，山中伸彌教授也因此獲得了的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

受此影響，Izpisua Belmonte教授萌生了一個(gè)奇妙的想法：如果成熟細(xì)胞在這四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的作用下，能夠變回最初干細(xì)胞的模樣，那么倘若我們降低這幾個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的濃度，是否就能讓細(xì)胞變成幾年前的樣子呢？如果可以，這或許意味著生物能夠返老還童？

事實(shí)證明，確實(shí)可行！

Belmonte教授研究團(tuán)隊(duì)(圖片來源 Salk研究所)

2016年12月，Belmonte團(tuán)隊(duì)在《Cell》期刊上發(fā)文，宣布一種新的基因療法能夠使得早衰小鼠的壽命延長了30%。

在該項(xiàng)研究中，科學(xué)家將Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc四種能夠誘導(dǎo)干細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子注射到了早衰的小鼠體內(nèi)。幾個(gè)月后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻相當(dāng)令人驚訝！接受注射的小鼠平均壽命從18周延長到了24周，足足延長了三分之一。這些小鼠的脾臟、皮膚、腎臟、血管和胃部無論從外觀，還是從功能上看，都變得更為年輕。這些器官也能夠重新產(chǎn)生新的細(xì)胞，進(jìn)行自我更新。而且值得注意的是，在正常衰老的小鼠中，這四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子也同樣起到了“返老還童”的作用。

細(xì)胞重編程提高了老年小白鼠肌肉恢復(fù)能力，(左)老年小白鼠損傷的肌肉恢復(fù)后(右)經(jīng)過細(xì)胞重編程的老年小白鼠損傷的肌肉恢復(fù)后(圖片來源 Cell)

一時(shí)間，眾多領(lǐng)域大咖對這項(xiàng)研究贊譽(yù)有加，并認(rèn)為它“太不可思議了”！被評為2016年度十大科學(xué)突破榜單TOP4。

4 利用CRISPR成功修復(fù)人類胚胎中的基因缺陷

將一種基因修復(fù)酶和一名攜帶某基因突變(可導(dǎo)致肥厚型心肌病)的捐贈者的精子一同注射后，所生成的胚胎的發(fā)展變化(圖片來源 俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué))

2017年7月，由俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)、Salk生物學(xué)研究所和韓國基礎(chǔ)科學(xué)研究所牽頭的一項(xiàng)研究表明，他們通過CRISPR技術(shù)，成功的改寫了單細(xì)胞胚胎信息，完成首個(gè)“美國制造”的編輯人類胚胎，證明人類可以通過基因編輯技術(shù)，高效安全的對胚胎DNA進(jìn)行編輯。值得注意的是，深圳華大基因也參與了這項(xiàng)工作，主要負(fù)責(zé)胚胎全基因組測序數(shù)據(jù)的驗(yàn)證工作。

主要研究人員：salk生物學(xué)研究所的Belmonte、俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)胚胎細(xì)胞和基因治療中心的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Shoukhrat Mitalipov博士、韓國基礎(chǔ)科學(xué)研究所的Jin-Soo Kim

2017年8月，這一重磅研究公開發(fā)表在《Nature》雜志上，研究人員稱，他們利用CRISPR-Cas9基因編輯工具，修復(fù)了58個(gè)胚胎中42個(gè)胚胎的可導(dǎo)致肥厚型心肌病的基因突變，成功率為72.4%。除一個(gè)胚胎外，他們還成功消除了其他所有胚胎中的嵌合現(xiàn)象。(肥厚型心肌病是導(dǎo)致年輕運(yùn)動員心臟性猝死的常見殺手，估計(jì)每500人中就有1人患有此病。研究使用的胚胎由捐獻(xiàn)者的卵子和精子結(jié)合而成，其中捐卵者身體健康，而捐精的那位成年男性不僅攜帶肥厚型心肌病的基因突變，還有該疾病的家族史)

5 無需切割DNA的新CRISPR技術(shù)可治療多種疾病

眾所周知，CRISPR基因編輯技術(shù)一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，就因其簡便的操作、精準(zhǔn)的 DNA 靶向及剪切功能，迅速風(fēng)靡整個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域。被稱之為“上帝的剪刀”，顧名思義，科學(xué)家對CRISPR技術(shù)的鐘愛大部分都是集中在，利用其進(jìn)行插入或刪除基因以修復(fù)致病突變。但直接通過切斷DNA雙鏈發(fā)揮作用，就相當(dāng)于是將遺傳信息的赤裸裸的暴露在毫無保護(hù)措施的情況下，從而面臨著無法預(yù)料的錯(cuò)誤剪切或插入等問題，或?qū)е虏豢赡娴膫Α?/p>

視頻來源 Salk研究所

新CRISPR技術(shù)

為了避免引發(fā)以上技術(shù)痛點(diǎn)，Belmonte教授的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)出了無需切割DNA的新CRISPR-Cas9技術(shù)，首次證明在保持DNA完整性的同時(shí)，利用表觀遺傳編輯技術(shù)能夠改變動物的表型。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Cell》上。

從左至右：Hsin-Kai (Ken) Liao、Belmonte 和Fumiyuki Hatanaka (圖片來源Salk研究所)

作為論文的通訊作者，Belmonte教授表示：“切割DNA或許會引入新的突變以至于得不償失，這是遺傳學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重要瓶頸?！?/p>

Belmonte實(shí)驗(yàn)室開發(fā)基于Cas9的表觀遺傳基因活化系統(tǒng)與對照(左)相比，在經(jīng)處理的小鼠(右)中增強(qiáng)骨骼肌質(zhì)量(頂部)和肌肉纖維生長(底部)(圖片來源于Salk研究所)

在此次研究中，科學(xué)家首次將以表觀遺傳為靶向的 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)應(yīng)用于小鼠的沉默基因激活、遺傳缺陷修正及細(xì)胞功能類型誘導(dǎo)分化上，結(jié)果表明，針對小鼠的 I 型糖尿病、腎損傷及杜氏肌營養(yǎng)不良(DMD)均有顯著的治療效果。

通常情況下，CRISPR-Cas9 由指揮者gRNA 和剪刀手Cas9這兩個(gè)重要部分組成行使基因編輯的功能。不同于大多數(shù)CRISPR-Cas9技術(shù)使用的由20個(gè)核苷酸組成的sgRNA相，該研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的新技術(shù)中使用的是只有14個(gè)核苷酸“dgRNA”。雖然仍舊可以使 Cas9 定位在特定序列，但卻阻止了Cas9切割DNA的行動。

更令人高興的是，研究人員在多種疾病小鼠模型中對這項(xiàng)新技術(shù)的功能進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)效果十分顯著，能夠逆轉(zhuǎn)多種疾病進(jìn)展。而且除了I 型糖尿病、腎損傷及杜氏肌營養(yǎng)不良(DMD)之外，Belmonte還將基于表觀遺傳修飾的 CRISPR-Cas9技術(shù)視為治療諸如阿爾茲海默病及和帕金森病等神經(jīng)障礙疾病等的有效工具。

此外，值得一提的是，Izpisua Belmonte教授還擔(dān)任了由深圳國家基因庫承建的國內(nèi)首個(gè)高通量基因組測序與合成編輯應(yīng)用省級重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的學(xué)術(shù)參謀。

綜上，從全球首批人獸嵌合體、利用CRISPR新技術(shù)首次編輯不分裂細(xì)胞、首次通過細(xì)胞重編程實(shí)現(xiàn)返老還童、完成首個(gè)“美國制造”的編輯人類胚胎到首次開發(fā)出無需切割DNA的新CRISPR技術(shù)，Belmonte教授團(tuán)隊(duì)一直在挑戰(zhàn)著不可能，做著別人不敢想、不敢做的事。在不久的將來，我們也期待著看到這些新技術(shù)做到真正意義上的改變?nèi)祟愥t(yī)學(xué)。

參考出處：

http://belmonte.salk.edu/index.php

The creator of the pig-human chimera keeps proving other scientists wrong

http://www.latimes.com/science/sciencenow/la-sci-sn-crispr-gene-expression-20171207-story.html

New gene-editing technology partially restores vision in blind animals

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)31752-4

New findings highlight promise of chimeric organisms for science and medicine

來源：基因藥物

免責(zé)聲明：本視頻僅供參考，只代表作者本人觀點(diǎn)，不代表本站觀點(diǎn)。