2023年4月13日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陸劍教授課題組在Molecular Biology and Evolution在線發(fā)表題為“Adaptive evolution of the Spike protein in coronaviruses”的論文，發(fā)現(xiàn)新冠病毒Spike（S）基因在持續(xù)演化以及冠狀病毒長(zhǎng)期演化過(guò)程中均受到強(qiáng)烈的正選擇，但是正選擇靶點(diǎn)則存在顯著差異，揭示了冠狀病毒S基因的演化規(guī)律。

冠狀病毒是一種正義單鏈的RNA病毒，在自然界中廣泛存在，分為Alpha、Beta、Gamma和Delta四個(gè)屬，可以感染哺乳動(dòng)物和鳥類等多個(gè)物種。目前已知有七種冠狀病毒可以感染人類，包括當(dāng)前正在流行的新冠病毒。冠狀病毒的Spike（S）蛋白通過(guò)與宿主細(xì)胞表面的受體相互作用，促進(jìn)病毒侵染細(xì)胞。S蛋白可以分為S1和S2區(qū)域，S1識(shí)別并與宿主細(xì)胞表面的受體結(jié)合，S2促進(jìn)病毒與宿主細(xì)胞的膜融合。S1在決定宿主范圍和組織嗜性方面起著至關(guān)重要的作用，可以進(jìn)一步分為N端結(jié)構(gòu)域（S1-NTD）和C端結(jié)構(gòu)域（S1-CTD），兩者都可以作為受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（Receptor binding domain，RBD）與宿主受體結(jié)合。S蛋白還是宿主中和抗體的關(guān)鍵靶點(diǎn)。因此，病毒和宿主之間的演化軍備競(jìng)賽（evolutionary arms race）將驅(qū)動(dòng)S蛋白序列快速演化。

大多數(shù)冠狀病毒的宿主為動(dòng)物（圖1a）。本研究對(duì)四個(gè)屬的冠狀病毒基因組序列進(jìn)行了分子演化分析，發(fā)現(xiàn)S1-NTD在四個(gè)屬的冠狀病毒演化過(guò)程中存在明顯的正選擇信號(hào)。S1-NTD主要識(shí)別宿主細(xì)胞的糖受體，也可以識(shí)別宿主細(xì)胞的輔助蛋白，因此S1-NTD的正選擇信號(hào)可能來(lái)自于受體使用的多樣化，反映出冠狀病毒在不斷探測(cè)以適應(yīng)不同宿主物種和組織的能力。此外，S1-NTD也可作為冠狀病毒宿主生物抗體的中和表位，冠狀病毒可能迅速演化以逃避宿主的免疫反應(yīng)（圖1a）。

圖1. SARS-CoV-2和其他冠狀病毒之間S基因選擇壓力差異的模型（Tang et al. 2023, MBE）

與冠狀病毒S基因的長(zhǎng)期演化趨勢(shì)不同，本研究發(fā)現(xiàn)在新冠病毒的持續(xù)演化過(guò)程中，S基因的S1-CTD（RBD）受到了強(qiáng)烈的正選擇。通過(guò)對(duì)各突變株基因組序列的比較，正選擇信號(hào)主要集中在SARS-CoV-2的S1-CTD（RBD）區(qū)域，然而新冠病毒的S1-NTD區(qū)域并沒有檢測(cè)到正選擇信號(hào)。研究推測(cè)可能是宿主環(huán)境的變化以及人類免疫反應(yīng)的選擇壓力導(dǎo)致了新冠病毒與其他冠狀病毒正選擇靶點(diǎn)的變化（圖1b）。此研究也印證了陸劍團(tuán)隊(duì)先前（2022年3月2號(hào)）與吳仲義|呂雪梅團(tuán)隊(duì)在Molecular Biology and Evolution發(fā)表的文章“The runaway evolution of SARS-CoV-2 leading to the highly evolved Delta strain”的觀點(diǎn)，該研究認(rèn)為隨著新冠病毒感染人數(shù)的增加，病毒群體大小增加，提高適應(yīng)性變異出現(xiàn)和固定的概率，加速適應(yīng)性演化速率加快病毒的擴(kuò)散，從而形成群體大小和演化速率之間的正反饋循環(huán)，導(dǎo)致高度演化變異株的快速涌現(xiàn)（圖2）。這兩項(xiàng)研究均表明感染人數(shù)的急劇增加是促進(jìn)病毒變異加快的重要因素。

圖2 新冠病毒感染人數(shù)與演化速率之間的正反饋（Ruan et al. 2022, MBE）

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)S基因，特別是S1區(qū)域，在SARS-CoV-2和其他冠狀病毒中都經(jīng)歷了強(qiáng)烈的正選擇。雖然S1-NTD在所有四個(gè)冠狀病毒屬中都表現(xiàn)出正選擇，但在SARS-CoV-2的持續(xù)演化中，主要在S1-CTD（RBD）中檢測(cè)到正選擇信號(hào)，這可能是由于宿主環(huán)境的改變以及人類群體大規(guī)模感染所產(chǎn)生的免疫壓力所致。本研究有助于加深對(duì)病毒演化規(guī)律的理解，也為疫苗靶點(diǎn)的設(shè)計(jì)提供了參考。

陸劍為該研究的通訊作者，生命科學(xué)學(xué)院博士后唐小鹿為第一作者，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所錢朝暉研究員和中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所呂雪梅研究員也為該工作作出了重要貢獻(xiàn)。該工作得到了國(guó)家科技部、北京市自然科學(xué)基金委和北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院?jiǎn)|產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新基金等的支持。

來(lái)源：北京大學(xué)