小腦共濟(jì)失調(diào)是一組以運(yùn)動(dòng)失調(diào)、姿勢(shì)失衡和步態(tài)異常為特征的致殘性神經(jīng)障礙疾病。其病因復(fù)雜且高度異質(zhì)，目前臨床尚缺乏特異性的治療和治愈策略。值得注意的是，不同類型的小腦共濟(jì)失調(diào)（包括遺傳性和獲得性小腦共濟(jì)失調(diào)）患者及模型動(dòng)物均表現(xiàn)出一致性的小腦小膠質(zhì)細(xì)胞激活。然而，小腦小膠質(zhì)細(xì)胞激活這一共性病理表現(xiàn)是否與小腦共濟(jì)失調(diào)的發(fā)生存在直接的因果關(guān)系尚不清楚。

生命科學(xué)學(xué)院和醫(yī)藥生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室朱景寧教授課題組近期在小腦共濟(jì)失調(diào)（cerebellar ataxias）的神經(jīng)免疫機(jī)制研究中取得重要進(jìn)展。他們應(yīng)用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)特異性操控小腦蚓部皮層小膠質(zhì)細(xì)胞，揭示了小腦皮層小膠質(zhì)細(xì)胞選擇性激活可直接導(dǎo)致野生型小鼠出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)樣癥狀，并可加重由3-AP誘導(dǎo)的經(jīng)典共濟(jì)失調(diào)模型小鼠的運(yùn)動(dòng)障礙。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，化學(xué)遺傳學(xué)和3-AP誘導(dǎo)的小腦小膠質(zhì)細(xì)胞激活是促炎性的，可通過釋放以TNF-α為代表的炎癥因子，導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞（Purkinje cells）這一小腦皮層主神經(jīng)元的過度興奮，進(jìn)而誘發(fā)共濟(jì)失調(diào)樣運(yùn)動(dòng)障礙。運(yùn)用化學(xué)遺傳學(xué)或已進(jìn)入臨床研究的小膠質(zhì)細(xì)胞靶向藥物PLX3397和minocycline抑制小腦小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎性激活均可有效緩解共濟(jì)失調(diào)模型小鼠小腦皮層浦肯野細(xì)胞的過度興奮和運(yùn)動(dòng)障礙（圖1）。

?圖1. 小腦小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎性激活過度興奮浦肯野細(xì)胞導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)。

該研究闡明了小腦小膠質(zhì)細(xì)胞激活與共濟(jì)失調(diào)之間具有直接因果關(guān)系，為靶向小膠質(zhì)細(xì)胞及其下游炎癥因子干預(yù)小腦共濟(jì)失調(diào)的潛在治療策略提供了有力的證據(jù)。研究成果以“Proinflammatory activation of microglia in the cerebellum hyperexcites Purkinje cells to trigger ataxia”為題于2023年4月26日在國(guó)際基礎(chǔ)與臨床藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)（IUPHAR）學(xué)術(shù)刊物Pharmacological Research上發(fā)表（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661823001299?via%3Dihub）。生命科學(xué)學(xué)院博士后謝樞韜為本文的第一作者，碩士研究生樊文楚、博士研究生趙賢森對(duì)該項(xiàng)研究工作做出了重要貢獻(xiàn)，大創(chuàng)項(xiàng)目本科生馬瀟陽(yáng)、李澤林、趙嫣然參與了該項(xiàng)目的研究。南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院麻醉科馬正良教授和顧小萍教授，以及生命科學(xué)學(xué)院張瀟洋特聘研究員為本文的共同通訊作者。南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王建軍教授、閆超教授和張騎鵬副教授對(duì)本工作提出了寶貴意見。該工作受到國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金和江蘇省自然科學(xué)基金的資助。

來源：南京大學(xué)