mRNA疫苗+免疫治療胰腺癌

一種使用稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的藥物的免疫療法的開發(fā)已經(jīng)徹底改變了癌癥治療。ICI的作用是幫助釋放一個(gè)人的免疫系統(tǒng)，對(duì)抗僅由癌細(xì)胞表達(dá)的蛋白質(zhì)（稱為新抗原）的突變版本。新抗原的肽片段可能被免疫系統(tǒng)視為外來(lái)的，并且可以激活稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞（特別是那些稱為CD8 T細(xì)胞的免疫細(xì)胞），這些細(xì)胞能夠殺死癌細(xì)胞。

Vaccine boosts T cells that target pancreatic tumours (yyttgd.top)

胰腺癌通常對(duì)ICI沒(méi)有反應(yīng)。這被認(rèn)為部分是因?yàn)檫@些腫瘤表達(dá)的新抗原水平低于其他類型的腫瘤，因此不太可能激活抗腫瘤T細(xì)胞的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)。在《自然》發(fā)表的論文中，羅哈斯等1挑戰(zhàn)這一觀點(diǎn)，并描述一種可以通過(guò)編碼個(gè)體特異性新抗原的疫苗激活新抗原特異性T細(xì)胞的方法。他們的研究建立在先前的工作基礎(chǔ)上，表明胰腺癌的長(zhǎng)期幸存者具有高質(zhì)量的新抗原，可以刺激抗腫瘤T細(xì)胞2,3.

Rojas及其同事為1名腫瘤已被手術(shù)切除的胰腺癌患者設(shè)計(jì)了對(duì)應(yīng)于新抗原的信使RNA疫苗（圖16）。接受此類手術(shù)的人通常有高達(dá)80%的疾病復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)4.

圖1 |胰腺癌的治療方法。羅哈斯等報(bào)告一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)測(cè)試了治療胰腺腫瘤的個(gè)性化方法?；颊咄ㄟ^(guò)手術(shù)切除了胰腺癌。然后將來(lái)自每個(gè)人腫瘤的細(xì)胞標(biāo)本用于DNA和RNA測(cè)序，以鑒定編碼與癌細(xì)胞特異性相關(guān)的突變蛋白（新抗原）的肽片段的序列。作者利用這些新抗原信息來(lái)設(shè)計(jì)和生產(chǎn)含有與所選新抗原相對(duì)應(yīng)的信使RNA的個(gè)性化疫苗?；颊呓邮芰嗣庖邫z查點(diǎn)抑制劑（ICI）。該ICI是一種靶向腫瘤細(xì)胞上的PD-L1蛋白的抗體。通過(guò)阻斷PD-L1與其免疫抑制受體PD-1在稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞上的相互作用，ICI治療可增強(qiáng)T細(xì)胞處于稱為衰竭的功能失調(diào)狀態(tài)。接種疫苗后，一半的個(gè)體對(duì)至少一種疫苗新抗原產(chǎn)生了高度的T細(xì)胞反應(yīng)。那些產(chǎn)生免疫反應(yīng)的人不太可能復(fù)發(fā)疾病，這可能是由于存在新的、疫苗誘導(dǎo)的、能夠消除擴(kuò)散腫瘤細(xì)胞的新抗原特異性T細(xì)胞。確實(shí)有疾病復(fù)發(fā)的患者可能表現(xiàn)出小和/或低質(zhì)量的新抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。

mRNA疫苗為每位患者編碼最多20種新抗原，通過(guò)對(duì)患者手術(shù)切除的腫瘤中的DNA和RNA進(jìn)行測(cè)序來(lái)設(shè)計(jì)。手術(shù)后約九周靜脈注射疫苗，計(jì)劃在下一階段的研究（II期臨床試驗(yàn)）中加快疫苗的生成和給藥時(shí)間。這種快速的治療時(shí)間強(qiáng)調(diào)了基于mRNA的癌癥疫苗的益處，特別是對(duì)于高度侵襲性的腫瘤。

在試驗(yàn)中，一半的人在接種疫苗后在血液中檢測(cè)到識(shí)別與mRNA編碼肽相對(duì)應(yīng)的特定新抗原的T細(xì)胞 – 這些人被稱為免疫應(yīng)答者。在這些應(yīng)答者中，一半對(duì)一種以上的新抗原有T細(xì)胞反應(yīng)（多位反應(yīng)），而另一半對(duì)單一新抗原產(chǎn)生反應(yīng)（單位反應(yīng)）。值得注意的是，在所有免疫應(yīng)答者中，沒(méi)有證據(jù)表明手術(shù)后18個(gè)月的中位隨訪時(shí)間為癌癥復(fù)發(fā)，而無(wú)應(yīng)答者的中位復(fù)發(fā)時(shí)間為13.4個(gè)月。這些數(shù)據(jù)非常有希望，將為計(jì)劃的進(jìn)一步臨床試驗(yàn)提供框架。

所有患者在接種mRNA疫苗之前還接受了單劑量的稱為atezolizumab的ICI。阿替利珠單抗靶向腫瘤細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的PD-L1蛋白，并通過(guò)重振先前存在的腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞起作用，這些T細(xì)胞由于PD-L1和免疫抑制受體PD-1之間的相互作用而進(jìn)入功能失調(diào)，“耗盡”狀態(tài)。作者分析了ICI治療后的患者血液樣本，并確定了增殖（擴(kuò)增）的T細(xì)胞譜系 – 這是T細(xì)胞激活響應(yīng)新抗原識(shí)別的跡象。作者通過(guò)對(duì)與參與免疫反應(yīng)的部分T細(xì)胞（T細(xì)胞受體β鏈）相對(duì)應(yīng)的DNA測(cè)序來(lái)鑒定這些譜系。使用atezolizumab治療增殖的T細(xì)胞與mRNA疫苗接種后增殖的T細(xì)胞不同，這提供了疫苗激活新抗原特異性T細(xì)胞的證據(jù)。

在最后一次接種mRNA疫苗四周后，患者接受了化療，化療有時(shí)會(huì)抑制免疫細(xì)胞，但作者發(fā)現(xiàn)疫苗增強(qiáng)的T細(xì)胞并沒(méi)有受到抑制。這突出了序貫聯(lián)合治療策略對(duì)胰腺癌患者可行的事實(shí)。

也許數(shù)據(jù)集中最引人注目的部分是免疫細(xì)胞在肝臟區(qū)域中積累的證據(jù)，在接種疫苗后，一個(gè)反應(yīng)者有異常變化的跡象（稱為病變）。雖然在這種病變中沒(méi)有癌癥的證據(jù)，但在免疫細(xì)胞的集合體中發(fā)現(xiàn)了所有疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞譜系。有趣的是，在病變中檢測(cè)到基因TP53的突變版本，并與患者胰腺腫瘤中的TP53突變相匹配，增加了一些癌細(xì)胞遷移到該部位的可能性。肝臟病變隨后消失，表明疫苗可以幫助消除已擴(kuò)散到遠(yuǎn)處部位（微轉(zhuǎn)移）的腫瘤細(xì)胞。

Rojas及其同事使用兩種基于血液的測(cè)試（ELISpot和T細(xì)胞受體測(cè)序方法）跟蹤T細(xì)胞譜系。這些有利于檢測(cè)高幅度的T細(xì)胞反應(yīng)（那些具有強(qiáng)烈T細(xì)胞活化跡象的T細(xì)胞），但可能無(wú)法捕獲低幅度的反應(yīng)。大約11%的接種疫苗的新抗原明顯引起高度的T細(xì)胞反應(yīng)。在4個(gè)人中的16個(gè)中，只有一種新抗原驅(qū)動(dòng)免疫反應(yīng)。因此，盡管一種高質(zhì)量的新抗原可能足以觸發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷，但重要的是要了解為什么沒(méi)有檢測(cè)到免疫反應(yīng)以響應(yīng)疫苗中的其他新抗原。此外，對(duì)于引起較低幅度T細(xì)胞反應(yīng)的新抗原，有可能增強(qiáng)反應(yīng)，例如通過(guò)給予進(jìn)一步劑量的ICI，這也可能防止T細(xì)胞衰竭。

同樣重要的是調(diào)查為什么一半的人對(duì)疫苗接種沒(méi)有反應(yīng)，因?yàn)榉磻?yīng)者和無(wú)反應(yīng)者之間的臨床特征相似。兩組基線免疫功能的標(biāo)志，例如對(duì)另一種mRNA疫苗（一種針對(duì)冠狀病毒SARS-CoV-2的疫苗）的反應(yīng)和CD8 T細(xì)胞在初始胰腺腫瘤中的積累（密度）相似。

相比之下，作者發(fā)現(xiàn)兩組之間的差異在于免疫應(yīng)答者的腫瘤比無(wú)應(yīng)答者的腫瘤具有更少的突變多樣性。這種較低的多樣性可能反映了早期免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的反應(yīng)的后果，這表明免疫系統(tǒng)能夠更好地識(shí)別免疫反應(yīng)者的腫瘤。使用應(yīng)答者的數(shù)據(jù)，根據(jù)每種新抗原驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞反應(yīng)的預(yù)測(cè)能力比較其質(zhì)量，揭示了預(yù)測(cè)的更高質(zhì)量的新抗原驅(qū)動(dòng)更強(qiáng)的抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)，如之前報(bào)道的那樣。2,3.

與一些個(gè)性化的疫苗研究不同5,6，Rojas及其同事的研究顯示，新抗原特異性CD8 T細(xì)胞的主要活化被認(rèn)為是直接殺死腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵參與者。有趣的是，作者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)另一種類型的新抗原特異性T細(xì)胞 – CD4輔助性T細(xì)胞 – 即使疫苗中包含的新抗原被選擇并優(yōu)先激活兩種T細(xì)胞類型（盡管旨在檢測(cè)低量級(jí)T細(xì)胞反應(yīng)的測(cè)試可能會(huì)捕獲疫苗誘導(dǎo)的CD4 T細(xì)胞反應(yīng)）。已知CD4 T細(xì)胞是幫助CD8 T細(xì)胞功能和延長(zhǎng)壽命以控制腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵合作伙伴7,8.

這就提出了如何生成mRNA疫苗以促進(jìn)兩種類型T細(xì)胞的最佳激活的問(wèn)題，包括優(yōu)化免疫細(xì)胞的持久性，減少衰竭和免疫記憶的發(fā)展。優(yōu)先考慮CD4特異性新抗原的選擇仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，而改善其鑒定的技術(shù)可能反過(guò)來(lái)導(dǎo)致CD4 T細(xì)胞的高質(zhì)量反應(yīng)。9–11.此外，mRNA疫苗本身的某些方面，例如mRNA的設(shè)計(jì)和包裹疫苗的脂質(zhì)納米顆粒的組成，可能會(huì)為優(yōu)化T細(xì)胞特異性反應(yīng)提供進(jìn)一步的機(jī)會(huì)。12.

Rojas等人已經(jīng)確定了使用基于mRNA的新抗原疫苗治療胰腺癌的可行性，胰腺癌以前被認(rèn)為對(duì)個(gè)性化治療過(guò)于激進(jìn)。這些數(shù)據(jù)還強(qiáng)調(diào)了胰腺癌新抗原的效力，給人以希望，它們可能會(huì)導(dǎo)致這種難治性癌癥的新治療方案的發(fā)展。

來(lái)源：科學(xué)網(wǎng)