研究人員在創(chuàng)新的基因編輯策略中利用一種罕見而致命的疾病MOGS-CDG所產(chǎn)生的基因改變，奇妙地保護(hù)細(xì)胞免受病毒感染。這一發(fā)現(xiàn)可能為HIV/AIDS的治愈開辟新的途徑。該研究由位于坦普爾大學(xué)劉易斯·卡茨醫(yī)學(xué)院的Kamel Khalili博士和Rafal Kaminski博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行，并在《分子療法-核酸》雜志上發(fā)表了題為《在容易感染細(xì)胞中通過CRISPR策略自限制產(chǎn)生傳染性HIV顆?！返恼撐闹袌?bào)道了他們的研究結(jié)果。

這一創(chuàng)新方法基于兩種基因編輯構(gòu)建的組合，一種靶向HIV-1 DNA，另一種靶向名為MOGS的基因，其缺陷會(huì)導(dǎo)致MOGS-CDG疾病。坦普爾大學(xué)的研究人員表明，在HIV-1感染者的細(xì)胞中，通過破壞病毒的DNA并故意改變MOGS基因，可以阻止傳染性HIV-1顆粒的產(chǎn)生。

研究團(tuán)隊(duì)表示，他們的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)治愈HIV/AIDS的新策略打開了新的途徑。Kamel Khalili博士是劉易斯·卡茨醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)、免疫學(xué)和炎癥系主任、神經(jīng)病毒學(xué)和基因編輯中心主任以及綜合神經(jīng)艾滋病中心主任。Rafal Kaminski博士是劉易斯·卡茨醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病毒學(xué)和基因編輯中心的助理教授。

MOGS的正常功能對(duì)于糖基化至關(guān)重要，這是一種使體內(nèi)合成的某些細(xì)胞蛋白質(zhì)變得穩(wěn)定和功能正常的過程。然而，某些類型的傳染性病毒正是利用了糖基化過程。特別是，HIV、流感、SARS-CoV-2和丙型肝炎等被病毒包膜包圍的病毒依賴于糖基化蛋白質(zhì)以進(jìn)入宿主細(xì)胞。研究人員指出，“HIV-1包膜蛋白的翻譯后糖基化涉及到MOGS的前體糖苷酶修飾，對(duì)病毒顆粒的形態(tài)發(fā)生和病毒入侵至關(guān)重要。”

然而，對(duì)HIV的糖苷酶抑制劑的臨床評(píng)估發(fā)現(xiàn)，治療會(huì)出現(xiàn)副作用。研究團(tuán)隊(duì)指出，“全球應(yīng)用藥物抑制劑時(shí)出現(xiàn)了意外但明顯的副作用，包括腸道不適和滲透性腹瀉，部分原因是廣泛應(yīng)用了該化合物，非特異性地抑制了宿主的糖苷酶。”然而，他們指出，利用這種機(jī)制來抑制病毒進(jìn)入宿主的能力被認(rèn)為是“一種強(qiáng)大的抗病毒治療策略”，需要更具針對(duì)性的方法來抑制感染細(xì)胞中的MOGS。

在他們最新的研究中，Khalili、Kaminski及其團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種遺傳方法，通過DNA編輯方式在攜帶可復(fù)制、潛伏的HIV-1的免疫細(xì)胞中專門激活CRISPR來阻止MOGS基因的表達(dá)。他們預(yù)計(jì)，他們的新方法不會(huì)對(duì)保留正常MOGS基因功能的未感染細(xì)胞健康產(chǎn)生任何影響。他們發(fā)現(xiàn)，在HIV-1感染細(xì)胞中刺激這種裝置會(huì)破壞HIV-1包膜蛋白的糖基結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致產(chǎn)生非傳染性病毒顆粒。

作者進(jìn)一步解釋道：“我們建立了一個(gè)功能通路，通過激活沉默病毒和病毒蛋白Tat的產(chǎn)生來刺激CRISPR基因編輯裝置的傳遞給細(xì)胞。這一策略旨在編輯MOGS基因，旨在擾亂HIV-1包膜蛋白的糖基配置，最終導(dǎo)致產(chǎn)生非傳染性病毒顆粒?！?/p>

Kamel Khalili博士表示，“這種方法在概念上非常有趣。通過減少病毒進(jìn)入細(xì)胞的能力，該過程需要糖基化，MOGS可能為發(fā)展下一代針對(duì)整合病毒DNA的CRISPR基因編輯技術(shù)提供了另一個(gè)靶點(diǎn)?！?/p>

Kaminski和Khalili與坦普爾大學(xué)的Tricia H. Burdo博士合作，進(jìn)一步評(píng)估CRISPR-MOGS策略在臨床前研究中的功效和安全性。Burdo博士是微生物學(xué)、免疫學(xué)和炎癥學(xué)系副主任，也是坦普爾大學(xué)神經(jīng)病毒學(xué)和基因編輯中心的專家，她擅長(zhǎng)使用非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型進(jìn)行HIV-1研究。

在之前的工作中，該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證明基于CRISPR的技術(shù)可以成功從感染非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物細(xì)胞中移除病毒DNA。作者進(jìn)一步提出，他們的方法可能導(dǎo)致HIV患者的治愈。“我們提出了一個(gè)原理性的新策略設(shè)計(jì)，通過中斷抗逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄病毒治療來控制病毒血癥，隨后通過刺激CRISPR的表達(dá)，該CRISPR被定制為消除HIV-1并使MOGS失活…可以推測(cè)，非傳染性的無活性病毒顆?？赡軙?huì)刺激免疫系統(tǒng)克服逃脫CRISPR-HIV消除的殘留感染病毒。因此，最終的結(jié)果可能是永久消除PWH中的HIV-1，并保護(hù)他們免受再次感染。”

該研究為治療HIV提供了新的思路，但需要進(jìn)一步的臨床前研究來評(píng)估CRISPR-MOGS策略的功效和安全性。如果這種方法能夠成功，它有可能成為治愈HIV的突破性策略，為全球的HIV患者帶來希望。

編輯：王洪

排版：李麗