巨噬細(xì)胞作為先天免疫細(xì)胞，在抵抗病原體感染和調(diào)節(jié)炎癥過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它們可以分為M1和M2兩種類型。一般認(rèn)為M1巨噬細(xì)胞具有促炎作用，而M2巨噬細(xì)胞主要發(fā)揮抑制炎癥和促進(jìn)組織修復(fù)的作用。IL-4是一種典型的二型免疫細(xì)胞因子，在諸如哮喘、過敏皮炎和蕁麻疹等二型免疫疾病中起著重要免疫調(diào)節(jié)作用。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為IL-4能促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化為M2型巨噬細(xì)胞，從而發(fā)揮抗炎作用。

2023年5月，我院鄭世進(jìn)教授團(tuán)隊在Cell Reports發(fā)表研究論文The glycolysis/HIF-1a axis defines the inflammatory role of IL-4-primed macrophages。該研究發(fā)現(xiàn)，IL-4除了能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化為M2型巨噬細(xì)胞外，經(jīng)IL-4刺激過的巨噬細(xì)胞在接受后續(xù)刺激時，具有明顯增強的促炎特性，稱之為M2INF巨噬細(xì)胞。這M2INF巨噬細(xì)胞具有訓(xùn)練免疫效應(yīng)，意味著它們在受到初次刺激后，可以通過改變細(xì)胞代謝和表觀遺傳修飾來增強對后續(xù)刺激的免疫應(yīng)答。

通過對IL-4誘導(dǎo)的M2INF巨噬細(xì)胞的深入研究，鄭世進(jìn)課題組發(fā)現(xiàn)它們的產(chǎn)生主要是由糖代謝和組蛋白H3K4位點甲基化修飾的改變引起的。這一發(fā)現(xiàn)對二型免疫疾病的發(fā)展和治療具有重要意義。為了驗證這一發(fā)現(xiàn)，他們使用了不同的小鼠模型，如OVA誘導(dǎo)的過敏小鼠和LPS誘導(dǎo)的敗血癥小鼠。實驗結(jié)果顯示，OVA誘導(dǎo)的過敏小鼠在金黃色葡萄球菌感染過程中具有明顯的保護(hù)作用，同時注射IL-4的小鼠也具有類似的保護(hù)效果。這些結(jié)果表明，IL-4誘導(dǎo)的M2INF巨噬細(xì)胞在抵抗感染方面具有潛在優(yōu)勢。

這一研究改變了我們對IL-4誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞功能的理解，揭示了IL-4誘導(dǎo)的M2INF巨噬細(xì)胞在抗炎和促炎方面的雙重特性。這一發(fā)現(xiàn)為我們提供了關(guān)于二型免疫疾?。ㄈ缦⑦^敏等）與其他炎癥性疾?。ㄈ鐢⊙Y、肥胖等）之間關(guān)聯(lián)的新見解。這項研究表明，IL-4誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞在遇到后續(xù)的炎癥刺激（如LPS或其他病原體相關(guān)分子模式）時，其功能可能需要重新評估。因此，對IL-4誘導(dǎo)的M2INF巨噬細(xì)胞的進(jìn)一步研究有助于填補Th2偏向疾病與慢性和急性炎癥性疾病之間的認(rèn)識空白。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)IL-4通過不同的表觀遺傳修飾誘導(dǎo)出具有促炎特性的M2INF巨噬細(xì)胞。這一非典型訓(xùn)練免疫效應(yīng)主要由Wdr5/H3K4me3軸介導(dǎo)，使訓(xùn)練后的巨噬細(xì)胞通過提高糖代謝水平，穩(wěn)定Hif-1α并最終展示更強的促炎表型。由于哮喘與急性和慢性炎癥性疾病之間的關(guān)聯(lián)，我們相信IL-4誘導(dǎo)的M2INF巨噬細(xì)胞的進(jìn)一步特性研究將有助于揭示這些疾病之間的關(guān)聯(lián)。

這一研究為我們提供了一個全新的視角來理解IL-4這種抗炎細(xì)胞因子，并為應(yīng)對與Th2疾病相關(guān)的炎癥性疾病提供了新的思路和可能的治療方法。

該論文的共同第一作者為我院研究生黨步云、高慶翔、張麗珊以及助理教授張佳；通訊作者為鄭世進(jìn)教授。

文章鏈接：The glycolysis/HIF-1α axis defines the inflammatory role of IL-4-primed macrophages – ScienceDirect

(圖/文 鄭世進(jìn)課題組)

來源：廈門大學(xué)