近日，佛羅里達州朱庇特的斯克里普斯研究所的一個研究團隊在《Nature》雜志上發(fā)表了一項重要研究，展示了一種將小分子轉化為靶向疾病相關RNA的生物活性降解劑的方法。

RNA在健康和疾病生物學中的重要性已經被廣泛記錄，為化學生物學提供了研究其功能或干預其功能失調的機會。以互補寡核苷酸與RNA結合并招募核酸酶進行切割的策略經常用于基于序列的RNA靶向。這種策略非常適合針對RNA中的非結構化區(qū)域，因為通過堿基配對進行分子識別。

然而，RNA的生物功能通常由其展示的結構程度決定。一種特異性靶向小分子的方法是通過與特定RNA結構提供的口袋結合。然而，僅僅因為一個小分子嵌入到RNA結構中并不意味著它會引發(fā)生物反應。

為了解決這個問題，研究人員夏輝劉、余全童和李永珠提出了一種新的策略，即利用核酸酶靶向嵌合體（RIBOTAC）將RNA結合分子連接到結合并激活RNase L1的雜環(huán)化合物上，從而通過切割目標來調節(jié)RNA的生物學過程。當小分子的結合位點與RNase L的底物特異性重疊時，就會發(fā)現(xiàn)許多有潛力的候選結合物，經過轉化后可能具有生物活性。

研究團隊表示：“我們發(fā)現(xiàn)了約2000個能夠與藥物類小分子結合的新的RNA結構，并且確定了六種新的化學類型能夠與RNA結合。我們基本上創(chuàng)建了一個可藥用的RNA結構百科全書?！?/p>

在以Inforna設計的結合劑為模板的基礎上，研究團隊開發(fā)了RIBOTAC降解劑，這些降解劑能夠靶向依賴這些致癌蛋白質的轉錄和蛋白質組學程序。該研究的概念驗證階段包括開發(fā)針對JUN mRNA、MYC mRNA以及與疾病相關的pre-microRNA-155的選擇性降解劑。

該研究結果的意義在于，現(xiàn)在可以設計特異性的RNA降解劑來破壞許多致癌RNA，這對抗癌治療領域來說是一個具有革命性意義的進展。例如，研究團隊對針對MYC RNA的RIBOTAC化合物的療效進行了測試，并顯示其能夠有效殺滅由MYC驅動的B細胞淋巴瘤，這是一種非常侵襲性且難以治療的腫瘤。

這項研究為癌癥治療提供了新的策略和方法，將RNA降解劑作為一種針對疾病相關RNA的有力工具。未來，這項研究的成果可能為開發(fā)更具選擇性和高效性的治療手段提供指導，并為其他疾病領域的研究帶來新的啟示。

隨著我們對RNA生物學的深入理解和化學工具的不斷發(fā)展，我們有望進一步挖掘和利用RNA作為疾病治療的重要靶點。這項研究的突破為RNA研究領域開辟了新的可能性，有望為創(chuàng)新的治療方法和新藥物的開發(fā)鋪平道路。

總的來說，這項研究為我們理解RNA的生物功能提供了重要見解，并為開發(fā)針對疾病相關RNA的治療策略提供了新的思路。隨著這一領域的不斷發(fā)展，我們可以期待更多的突破和應用，為人類健康帶來更多福音。

編輯：王洪

排版：李麗