近期報(bào)道的一項(xiàng)新研究顯示，一種實(shí)驗(yàn)性的抗體治療可以在進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HCT）的小鼠和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物（NHPs）中，大大預(yù)防了腸道急性移植物抗宿主病（GI-aGVHD），而且并不引起廣泛的免疫抑制。這項(xiàng)研究由賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員和波士頓兒童癌癥與血液疾病中心的達(dá)納-法伯合作完成，證明了抗體阻斷Notch信號(hào)通路可以改善移植后的生存率，并特別保護(hù)免受腸道GVHD的侵害。這項(xiàng)研究基于之前在小鼠中的工作，突顯了該治療的轉(zhuǎn)化潛力，并揭示了其作用機(jī)制的一些奧秘。這些結(jié)果有助于為人類臨床試驗(yàn)鋪平道路。

賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Perelman醫(yī)學(xué)院的Ivan Maillard博士表示：“我們發(fā)現(xiàn)，在移植前立即給予Notch信號(hào)通路阻斷的抗體，僅需單次劑量，就能夠預(yù)防腸道GVHD，在身體其他部位不影響免疫功能?！彼赋觯深A(yù)在GVHD出現(xiàn)任何癥狀之前至關(guān)重要，這才使得長(zhǎng)期的保護(hù)成為可能。

作者在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表的文章中寫(xiě)道，異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HCT）對(duì)于患有血液惡性腫瘤和骨髓疾病的患者具有挽救生命的潛力。然而，移植物抗宿主?。╝GVHD）可能對(duì)受體造成致命影響?！霸谒衋GVHD表現(xiàn)中，腸道受累（GI-aGVHD）是最具挑戰(zhàn)性的，幾乎所有嚴(yán)重aGVHD都明顯涉及腸道?！毖芯繄F(tuán)隊(duì)指出，即使對(duì)于白血病或淋巴瘤來(lái)說(shuō)，骨髓移植可以治愈，但GVHD（供體移植物中的T細(xì)胞攻擊受體自身組織）仍然可能致命?！斑@種情況是與骨髓移植相關(guān)的死亡和長(zhǎng)期不良健康后果的主要原因之一?！?/p>

Maillard教授與Harvard醫(yī)學(xué)院兒科教授、波士頓兒童癌癥與血液疾病中心的主任Leslie S. Kean博士以及Mass General Brigham的外科助理教授Victor Tkachev博士一直致力于預(yù)防這種致命并發(fā)癥。在之前的研究中，Maillard和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)供體免疫細(xì)胞（特別是T細(xì)胞）引起GVHD的活性需要Notch信號(hào)通路。在針對(duì)小鼠GVHD的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)移植后的前幾天內(nèi)給予特定的Notch激活劑（稱為DLL4）阻斷劑時(shí)，可以有效預(yù)防GVHD。這種策略可以阻止供體T細(xì)胞浸潤(rùn)和攻擊腸道，這是嚴(yán)重GVHD的主要發(fā)生部位，但不會(huì)阻斷T細(xì)胞的抗感染和抗癌能力。

迄今為止，臨床前研究主要依賴于小鼠的異基因造血干細(xì)胞移植模型，但這些模型并不總是理想的，正如研究團(tuán)隊(duì)所指出的：“與人類異基因造血干細(xì)胞移植相比，小鼠的模型在移植準(zhǔn)備、支持性護(hù)理和并發(fā)癥方面存在差異。”為了進(jìn)行他們最新報(bào)告中的研究，Maillard及其實(shí)驗(yàn)室與Tkachev、Kean等人合作，在大型動(dòng)物模型上使用名為REGN421的抗體測(cè)試了抗DLL4策略，該模型由波士頓研究人員開(kāi)發(fā)，以更好地模擬人類免疫系統(tǒng)和GVHD治療的效果，使他們能夠測(cè)試單一途徑的作用效果。

（工作模型顯示抑制T細(xì)胞中的Notch信號(hào)如何導(dǎo)致干細(xì)胞移植后腸道中較少的常規(guī)T細(xì)胞和更多的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。）

研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了Notch通路在GVHD中的共存性，并證明他們的動(dòng)物模型中，僅需在干細(xì)胞移植前立即給予DLL4阻斷抗體一次劑量，就能大大增加生存率，預(yù)防腸道GVHD的出現(xiàn)，而且并不引起全身免疫抑制。

研究團(tuán)隊(duì)還觀察到，該抗體縮小了腸道中傳統(tǒng)T細(xì)胞的數(shù)量，導(dǎo)致抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與傳統(tǒng)T細(xì)胞的比例增加。他們追蹤到抗DLL4抗體對(duì)腸道GVHD的特異保護(hù)作用是通過(guò)減少一種通常促進(jìn)T細(xì)胞遷移至腸道的粘附分子實(shí)現(xiàn)的。

重要的是，DLL4/Notch抑制通過(guò)與其他更廣泛的T細(xì)胞活化抑制劑不同的“獨(dú)特機(jī)制”保護(hù)小鼠和NHPs免受GI-aGVHD的侵害，研究人員指出：“與全身免疫抑制不同，DLL4/Notch抑制僅對(duì)GI-aGVHD提供了特定的保護(hù)作用，這種效果在其他用于預(yù)防aGVHD的單一藥物中沒(méi)有觀察到。”

（來(lái)自健康對(duì)照組(HC)、GVHD未治療患者(無(wú)RX)和REGN421治療患者的結(jié)腸組織的顯微鏡圖像。）

在多個(gè)臨床前模型中成功測(cè)試之后，研究人員計(jì)劃在賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院和達(dá)納-法伯/波士頓兒童醫(yī)院進(jìn)行初步的臨床試驗(yàn)。Kean博士評(píng)論道：“如果這種新的、更有針對(duì)性的預(yù)防GVHD策略在臨床試驗(yàn)中取得成功，可能使我們能夠?qū)⒐撬枰浦矓U(kuò)展到目前不適合傳統(tǒng)移植的高風(fēng)險(xiǎn)患者。這種獨(dú)特的方法可以在有效性和由其他GVHD治療引起的全身免疫抑制之間找到平衡。”

研究團(tuán)隊(duì)在報(bào)告中指出了該臨床前研究的局限性，并得出結(jié)論：“實(shí)際上，REGN421在NHPs中的獨(dú)特單一藥物活性將DLL4阻斷提名為一種值得發(fā)展的策略，用于預(yù)防患者的GI-aGVHD，尤其是因?yàn)樗A(yù)計(jì)能夠?qū)ζ渌深A(yù)措施無(wú)法中和的致病性腸道歸巢程序產(chǎn)生影響?？赡艿奈磥?lái)策略包括將DLL4抑制劑與其他藥物組合，以減弱aGVHD在非腸道部位的影響。”

編輯：王洪

排版：李麗