耶魯醫(yī)學(xué)院和加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的研究人員通過僅一次特定蛋白質(zhì)Klotho的注射，在老年猴子的認(rèn)知功能中觀察到了改善。作者推測，這些結(jié)果標(biāo)志著在臨床環(huán)境中使用Klotho改善認(rèn)知表現(xiàn)的潛在第一步。

這篇名為《長壽因子Klotho增強老年非人類靈長類動物認(rèn)知能力》的文章發(fā)表在《自然-老化》雜志上。

隨著年齡增長，長壽因子Klotho的自然水平會下降。通過轉(zhuǎn)基因過表達(dá)和急性外周給予Klotho，Klotho可以提高小鼠的認(rèn)知表現(xiàn)，并通過提高小鼠體內(nèi)Klotho的水平來改善突觸可塑性、認(rèn)知能力以及對老化和神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ『团两鹕。┑纳窠?jīng)韌性。

研究表明，無論是基因KLOTHO變異還是其他原因?qū)е碌母逰lotho水平，都會改善認(rèn)知能力，減少神經(jīng)病理學(xué)指標(biāo)，并降低與老化和阿爾茨海默病相關(guān)的癡呆風(fēng)險。然而，目前尚不清楚Klotho治療是否能改善老年非人類靈長類動物（NHPs）的認(rèn)知能力。

由Stacy A. Castner領(lǐng)導(dǎo)的研究人員想要看看老化恒河猴是否會像小鼠一樣從Klotho的認(rèn)知增強效應(yīng)中受益。老化恒河猴和人類一樣，隨著年齡增長，會經(jīng)歷認(rèn)知能力下降，但與人類不同，這種下降是由突觸變化而不是明顯的神經(jīng)元損失引起的。

他們的主要目標(biāo)是通過給予一劑Klotho使血清水平達(dá)到人類終生期間水平并且與小鼠中治療有效水平相當(dāng)，來改善老化恒河猴的認(rèn)知表現(xiàn)。為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，他們給老化恒河猴（平均年齡=21.78歲；相當(dāng)于人類年齡=65歲）進行了一次皮下注射，注射的是載體或恒河猴Klotho，然后測試了動物的認(rèn)知能力。主要分析集中在給予10 g/kg Klotho劑量上，因為該劑量產(chǎn)生的Klotho增加與自然情況下的人類和小鼠相當(dāng)。

耶魯和加大UCSF團隊使用了空間延遲反應(yīng)（SDR）任務(wù)來評估老年恒河猴的認(rèn)知能力，特別是額葉-顳葉回路和大腦區(qū)域（如海馬體和前額葉皮層）的表現(xiàn)。SDR測試評估了在低（NML）和高（HML）記憶負(fù)荷下的工作和空間記憶。

給予一次10 g/kg Klotho注射的恒河猴在四小時后表現(xiàn)出改善的HML表現(xiàn)，這與小鼠認(rèn)知能力的快速改善相似。兩周后，Klotho介導(dǎo)的HML認(rèn)知增強的益處仍然可見。這劑量的Klotho還改善了平均NML表現(xiàn)，并在治療結(jié)束后的前兩周的多次測試中保持改善。在Klotho介導(dǎo)的改善中，性別沒有差異。

他們的次要目標(biāo)是通過給予更高劑量的Klotho來調(diào)查Klotho對認(rèn)知的益處是否劑量依賴性。即使以每千克30微克的劑量給恒河猴注射Klotho，也沒有改善猴子的腦功能。需要注意的是，測試的更高劑量并未損害認(rèn)知能力，因為2-5%的變化在統(tǒng)計上沒有顯著增加或減少。然而，目前仍不清楚是否有比已測試劑量更高的劑量會損害認(rèn)知能力。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)表明與人類共享復(fù)雜的遺傳、解剖和功能性大腦的NHPs也從Klotho介導(dǎo)的認(rèn)知增強中受益。這些發(fā)現(xiàn)還意味著在人類中實現(xiàn)認(rèn)知增強的治療窗口可能需要更低、更“生理”的激素水平。

編輯：周敏

排版：李麗