2023年7月12日， 美國國立衛(wèi)生研究院/國家癌癥研究院吳船（NCI, Chuan Wu）實(shí)驗(yàn)室在Science Advances在線發(fā)表題為“ Cathepsin W restrains peripheral regulatory T cells for mucosal immune quiescence”的最新論文。

調(diào)節(jié)性T (Treg) 細(xì)胞在控制免疫耐受和免疫自穩(wěn)中起著關(guān)鍵作用。根據(jù)它們的起源，已鑒定出兩種不同的Treg 細(xì)胞亞型，包括胸腺Treg (tTreg) 細(xì)胞和 外周Treg (pTreg) 細(xì)胞。 已知 tTreg 細(xì)胞在胸腺中發(fā)育并識別自身抗原，而 pTreg 細(xì)胞從外周器官中的初識 CD4+ T 細(xì)胞分化而來，對于屏障表面的粘膜免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。 先前的研究表明，tTreg 和 pTreg 細(xì)胞的生成都需要 T 細(xì)胞受體 (TCR) 刺激和細(xì)胞因子信號，例如白細(xì)胞介素 2 (IL-2)。IL-2 信號對于下游STAT5的激活有助于 Foxp3 表達(dá)和 Treg 細(xì)胞發(fā)育。

IL-2 以高親和力結(jié)合 IL-2受體 (IL-2R)，IL-2R 由 IL-2 受體 a 鏈 (IL-2Ra、CD25)，普通 γ 鏈 (γc、CD132)和 IL-2Rβ (CD122)組成。 之前的研究揭示了 IL-2R 通過穩(wěn)定 Foxp3 表達(dá)對 tTreg 和 pTreg 細(xì)胞生成，維持和擴(kuò)增起到關(guān)鍵作用。 此外，IL-2R 信號也已被證明可通過激活 STAT5來促進(jìn) Treg 細(xì)胞的抑制功能。 作為 Treg 細(xì)胞上表達(dá)最豐富的 IL-2R 亞基之一，已表明 CD25 在初始 CD4+ T 細(xì)胞中與 Foxp3 共表達(dá)。 因此，CD25 可用作 Treg 細(xì)胞的表面標(biāo)志物，這也被認(rèn)為是 在Treg 細(xì)胞發(fā)育中不可缺少的。 此外，已證明 CD25 的表達(dá)有助于 Treg 細(xì)胞中 Foxp3 的穩(wěn)定表達(dá)和Treg的抑制功能。CD25 的缺失會(huì)導(dǎo)致 Treg 細(xì)胞功能受損，從而導(dǎo)致免疫耐受的受損，引起自身免疫疾病。然而，CD25 在 Treg 細(xì)胞上的表達(dá)量可由于Treg 細(xì)胞的活化狀態(tài)和周圍組織環(huán)境不同而不同。盡管已知 Foxp3 可以直接促進(jìn) CD25 轉(zhuǎn)錄，但 CD25 蛋白水平如何被調(diào)控，從而影響 Treg 細(xì)胞生成和發(fā)育的分子機(jī)制仍不清楚。

圖示： (A) Ctsw 由 TGF-b 特異性誘導(dǎo)。 CTSW 通過與 胞質(zhì)內(nèi)的CD25 相互作用并對其切割，抑制最后表達(dá)在膜表面的IL-2R，從而限制STAT5 的活化和Foxp3的表達(dá)。 (B) CTSW 缺陷 T 細(xì)胞通過增加腸道中 Treg 細(xì)胞的生成和穩(wěn)定來保護(hù)小鼠免受 T 細(xì)胞誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。

組織蛋白酶 W (CTSW)是半胱氨酸蛋白酶家族的成員。大多數(shù)組織蛋白酶存在于抗原呈遞細(xì)胞中并參與抗原加工。之前的研究表明，CTSW 存在于 CD8+ T 細(xì)胞和自然殺傷 (NK) 細(xì)胞中，但其在控制免疫反應(yīng)中的作用尚未明確闡明。在當(dāng)前的研究中，通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，我們發(fā)現(xiàn)在存在 TGF-b的情況下，CTSW 在 pTreg 細(xì)胞高度表達(dá)，對抑制 pTreg 細(xì)胞分化和功能起到重要作用。CTSW 缺失導(dǎo)致 pTreg 細(xì)胞分化過程中 Foxp3 表達(dá)升高，抑制功能增強(qiáng)。CTSW 缺乏還導(dǎo)致體內(nèi)胃腸道 (GI) 粘膜表面的 pTreg 細(xì)胞增加。機(jī)制上，我們證明 CTSW 通過與 CD25 相互作用并切割 CD25 來參與加工細(xì)胞質(zhì)當(dāng)中的IL-2R。繼而，CTSW 限制了 IL-2 信號下的 STAT5 激活，從而抑制了 Foxp3 表達(dá)和 pTreg 細(xì)胞功能。 因此，我們通過 CTSW 抑制 IL-2R 信號傳導(dǎo)來闡明限制 pTreg 細(xì)胞生成的負(fù)調(diào)控機(jī)制，從而調(diào)節(jié)腸道的粘膜免疫平衡。

該論文的共同第一作者李健是吳船實(shí)驗(yàn)室的博士后，吳船教授為通訊作者。

相關(guān)論文信息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf3924

來源：《科學(xué)進(jìn)展》