肽度TIMEDOO獲悉，2023年7月22日，來(lái)自首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院王擁軍教授、中山大學(xué)劉斯洋副教授、深圳華大生命科學(xué)研究院金鑫研究員的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在國(guó)際著名期刊Cell Discovery雜志（中科院一區(qū)，IF=33.5）發(fā)表了題為“The STROMICS Genome Study: Deep whole-genome sequencing and analyses of 10K Chinese Patients with Ischeamic Stroke Reveal Complex Genetic and Phenotypic Interplay”的研究論文，該研究首次繪制了萬(wàn)人級(jí)別卒中隊(duì)列的全基因組圖譜，建立了該領(lǐng)域迄今最大規(guī)模的多組學(xué)平臺(tái)STROMICS，為進(jìn)一步利用遺傳學(xué)研究缺血性卒中發(fā)生發(fā)展機(jī)制、發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)和推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了基礎(chǔ)。

該研究基于華大智造DNBSEQ測(cè)序平臺(tái)，測(cè)定了一萬(wàn)例卒中患者的全基因組序列，是迄今最大規(guī)模的卒中全基因組研究，平均測(cè)序深度達(dá)41.17×，檢測(cè)到了超過(guò)1.35億個(gè)高質(zhì)量的遺傳多態(tài)性位點(diǎn)。高通量、高精度的全基因組序列為相關(guān)科學(xué)發(fā)現(xiàn)奠定了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。這也是繼ChinaMAP項(xiàng)目后，中國(guó)第二個(gè)基于華大智造DNBSEQ測(cè)序平臺(tái)完成萬(wàn)人級(jí)別全基因組測(cè)序在國(guó)際期刊發(fā)表成果的研究項(xiàng)目。

Cell?Discovery官網(wǎng)截圖

腦血管病是我國(guó)殘疾及死亡的主要原因。2019年我國(guó)腦血管病患者2876萬(wàn)例，其中缺血性腦血管病患者占整個(gè)腦血管病患者84%，給我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)了巨大經(jīng)濟(jì)和疾病負(fù)擔(dān)。由于腦血管病的病因及發(fā)病機(jī)制存在異質(zhì)性，即使按照目前指南進(jìn)行積極治療，仍然有較高的致殘率、復(fù)發(fā)率及死亡率，這可能與患者自身的遺傳學(xué)特征相關(guān)。前期，由于缺乏高質(zhì)量腦血管病隊(duì)列的基因組的數(shù)據(jù)，研究更多集中于臨床、影像和危險(xiǎn)因素等，而腦血管病發(fā)生與發(fā)展的遺傳學(xué)機(jī)理研究較少。

針對(duì)這一重大疾病課題，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院（國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心）建立了1.5萬(wàn)人的全國(guó)缺血性腦血管病隊(duì)列（中國(guó)國(guó)家卒中登記Ⅲ，CNSR-Ⅲ），完成了2700余個(gè)臨床表型的采集及189個(gè)生物指標(biāo)檢測(cè)，完成了多模態(tài)影像數(shù)據(jù)采集、全基因組深度測(cè)序。目前，正在完善全基因組甲基化測(cè)序、蛋白組和代謝組檢測(cè)。附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授團(tuán)隊(duì)對(duì)腦血管病多組學(xué)研究進(jìn)行了系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，并建立卒中多組學(xué)研究平臺(tái)STROMICS，采用多組學(xué)研究方法，探索缺血性腦血管疾病的機(jī)制，推動(dòng)藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。

在該論文中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)布了STROMICS計(jì)劃的第一期基因組學(xué)研究，報(bào)告了CNSR-Ⅲ的10,241例缺血性腦血管病患者的基因組特征，建立了全球第一個(gè)萬(wàn)人腦血管病全基因組數(shù)據(jù)平臺(tái)。

更進(jìn)一步的，研究對(duì)18個(gè)與腦卒中相關(guān)的性狀（包括14種生化指標(biāo)、2種神經(jīng)影像學(xué)表型和2種行為特征）分別進(jìn)行常見(jiàn)變異和罕見(jiàn)變異全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)了10個(gè)因?yàn)橹袊?guó)人群特異/全基因組高深度測(cè)序/該性狀首次被測(cè)量等原因被初次發(fā)現(xiàn)的基因座。研究也發(fā)現(xiàn)了除了功能變異，一些未知功能的罕見(jiàn)變異也在基因座中呈現(xiàn)了富集，提示了遺傳變異調(diào)控分子表型過(guò)程的復(fù)雜性，不僅僅是功能變異在起作用且存在一因多效。最后，研究分析了最常見(jiàn)的一種常染色體顯性遺傳腦白質(zhì)病 – CADASIL（中風(fēng)伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。┲虏』騈OTCH3上49個(gè)功能變異與腦影像表型之間的關(guān)系，揭示了功能變異所處的序列位置對(duì)于白質(zhì)高信號(hào)、小血管病風(fēng)險(xiǎn)、心室周圍高強(qiáng)度病變等后果的重要影響。

STROMICS研究平臺(tái)和全基因組數(shù)據(jù)質(zhì)量總結(jié)（圖源自Cell Discovery）

與微陣列基因分型不同，全基因組測(cè)序是一種在人群水平上全面研究患者基因組特征的新技術(shù)，是研究疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制和尋找潛在藥物靶點(diǎn)的有力工具。建立在完整臨床表型特征、治療及預(yù)后信息的疾病大隊(duì)列基礎(chǔ)上的組學(xué)大數(shù)據(jù)庫(kù)，才是對(duì)研究疾病而言更有意義的平臺(tái)和更有效的研究工具。該研究的主要目的，是提倡并建立一種有效理解疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制和藥物靶點(diǎn)挖掘的大數(shù)據(jù)庫(kù)模式。以腦血管病為例，通過(guò)展示全基因組數(shù)據(jù)質(zhì)量、人群結(jié)構(gòu)特征和自然選擇、行為/血液生物標(biāo)志物/影像的全基因關(guān)聯(lián)分析特征、罕見(jiàn)變異的基因和臨床特征等必要維度，結(jié)合高質(zhì)量的疾病人群特征、詳細(xì)且多維度醫(yī)療數(shù)據(jù)（臨床病史、診斷、治療、短中長(zhǎng)期預(yù)后、血尿檢測(cè)、多維度影像等），展示STROMICS數(shù)據(jù)平臺(tái)可為腦血管病研究領(lǐng)域探索人群疾病遺傳學(xué)特征、藥物基因組、影像基因組、遺傳性腦血管病特征和分子機(jī)制提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支撐。

該研究增強(qiáng)了對(duì)群體和個(gè)體遺傳圖譜如何影響中間分子圖譜和臨床結(jié)果的理解。未來(lái)的工作將包括定義合適的表型，并為STROMICS中已收集或正在收集的所有臨床和多組學(xué)表型構(gòu)建遺傳關(guān)聯(lián)圖譜。此外，研究團(tuán)隊(duì)還將利用基因組信息探究多種因素對(duì)卒中結(jié)局的因果關(guān)聯(lián)，并闡明和驗(yàn)證其潛在機(jī)制。在此基礎(chǔ)上促進(jìn)從遺傳突變、到分子發(fā)現(xiàn)再到有效治療方法的轉(zhuǎn)化。

編輯：李麗