隨著年齡的增長(zhǎng)，人體內(nèi)低級(jí)別炎癥的存在對(duì)衰老過(guò)程中的衰退和損害產(chǎn)生重要影響，然而，導(dǎo)致這種炎癥的確切途徑及其對(duì)自然衰老的影響一直以來(lái)都是不為人知的謎團(tuán)。

一項(xiàng)由瑞士洛桑聯(lián)邦理工大學(xué)（EPFL）的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的研究現(xiàn)已揭示了一個(gè)被稱(chēng)為cGAS/STING的分子信號(hào)通路在驅(qū)動(dòng)慢性炎癥和衰老過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Andrea Ablasser博士及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，阻斷STING蛋白可以抑制人體老化細(xì)胞和組織中的炎癥反應(yīng)，在小鼠的多個(gè)外圍器官和大腦中減少與衰老相關(guān)的炎癥，從而改善組織功能。研究團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表了題為“cGAS-STING驅(qū)動(dòng)衰老相關(guān)炎癥和神經(jīng)退行性疾病”的論文，其中他們提出，阻斷cGAS-STING信號(hào)通路可能是抑制衰老相關(guān)神經(jīng)退行性過(guò)程的潛在策略。

隨著年齡增長(zhǎng)，我們的器官經(jīng)歷各種變化，降低了它們的適應(yīng)能力，可能影響我們的整體健康，使我們更容易患疾病。盡管不同的身體機(jī)制變化可以獨(dú)立地促成衰老過(guò)程，但許多變化“最終導(dǎo)致異常炎癥狀態(tài)，推動(dòng)年齡相關(guān)的衰退，”研究團(tuán)隊(duì)指出?！笆聦?shí)上，減輕年齡相關(guān)炎癥已經(jīng)成為（藥物）干預(yù)衰老產(chǎn)生有益效果的常見(jiàn)機(jī)制?！?/p>

之前Ablasser博士及其團(tuán)隊(duì)的研究將cGAS/STING與許多生物過(guò)程聯(lián)系起來(lái)，包括細(xì)胞衰老，這是衰老的標(biāo)志。然而，“cGAS-STING通路是否直接導(dǎo)致人體組織中的細(xì)胞衰老，或者與衰老相關(guān)的炎癥和功能障礙在體內(nèi)是否存在關(guān)聯(lián)，尚不清楚，”他們指出。

cGAS/STING是一種分子信號(hào)通路，可以在細(xì)胞內(nèi)檢測(cè)DNA的存在。它涉及兩種蛋白質(zhì)，環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷腺苷酶（cGAS）和干擾素基因刺激劑（STING）。當(dāng)激活時(shí)，cGAS/STING會(huì)觸發(fā)免疫反應(yīng)，以抵御病毒和細(xì)菌感染?；谒麄冎暗难芯堪l(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)調(diào)查了這一通路是否可能導(dǎo)致老化期間適應(yīng)不良的免疫反應(yīng)。

這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，激活STING蛋白會(huì)在微膠質(zhì)細(xì)胞中觸發(fā)特定的基因活動(dòng)模式，微膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的第一道防線。這些基因活化模式與阿爾茨海默病和衰老等不同神經(jīng)退行性疾病中的微膠質(zhì)細(xì)胞中出現(xiàn)的模式相匹配。在老化細(xì)胞中的研究還表明，使用小分子STING抑制劑（H-151）或STING靶向RNA干擾抑制了老化細(xì)胞中的促炎基因和信號(hào)，包括類(lèi)型I干擾素（IFN）刺激基因（ISGs），而不影響非炎癥特征。

線粒體DNA（mtDNA）是cGAS-STING信號(hào)通路的一個(gè)中心激活物，而線粒體失調(diào)是衰老和神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志，研究人員進(jìn)一步指出。對(duì)微膠質(zhì)細(xì)胞的額外分析支持了mtDNA在引導(dǎo)老化微膠質(zhì)細(xì)胞中的炎癥反應(yīng)中的作用?！霸趯ふ夷軌蛟谒ダ现屑せ頲GAS-STING通路的機(jī)制時(shí)，我們考慮到異常的線粒體DNA物質(zhì)，”Ablasser博士說(shuō)道?！熬€粒體是負(fù)責(zé)能量生產(chǎn)的細(xì)胞器，因衰老和疾病而受到損害的功能異常是眾所周知的。事實(shí)上，在老年小鼠的微膠質(zhì)細(xì)胞中，但不是年輕小鼠的微膠質(zhì)細(xì)胞中，線粒體的DNA在細(xì)胞質(zhì)中積累，這可能是cGAS-STING通路在老化大腦中促使炎癥的一種可能機(jī)制?！弊髡哌M(jìn)一步指出：“我們對(duì)激活的微膠質(zhì)細(xì)胞的機(jī)械特性進(jìn)行的研究表明，mtDNA在細(xì)胞質(zhì)中積累，刺激老化細(xì)胞，為老化的兩個(gè)主要特征之間提供了功能性聯(lián)系，即線粒體功能失調(diào)和炎癥。”

研究人員還研究了阻斷老化小鼠中的STING蛋白的效果。如預(yù)期的那樣，抑制STING蛋白可以減輕外圍和腦部的炎癥標(biāo)志。他們指出，“值得注意的是，與年齡相關(guān)的各種免疫標(biāo)志基因在STING抑制劑的作用下顯著減弱?！倍?，重要的是，接受STING抑制劑的動(dòng)物在空間和聯(lián)想記憶方面顯示出顯著的提升，以及肌肉力量和體力耐力的改善。

“一致地，通過(guò)H-151，一種可穿透大腦的化合物，抑制STING蛋白在老年小鼠的大腦中降低了與免疫相關(guān)的標(biāo)志基因的水平，”科學(xué)家們指出?！翱傊@些結(jié)果確立了STING作為驅(qū)動(dòng)外圍器官和腦部的老化相關(guān)炎癥的重要因素，促進(jìn)了虛弱和認(rèn)知衰退?！?/p>

這項(xiàng)研究推動(dòng)了我們對(duì)老化相關(guān)炎癥的理解，同時(shí)也為減緩與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病中的認(rèn)知惡化提供了潛在策略。對(duì)微膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)毒性所進(jìn)行的神經(jīng)免疫交流的準(zhǔn)確闡釋?zhuān)矠閷?lái)研究神經(jīng)退行性疾病提供了希望。研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)道：“與之前在阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化和額顳葉癡呆癥以及尼曼-皮克病模型中的研究一致，我們的研究揭示了cGAS-STING信號(hào)通路在慢性神經(jīng)退行性疾病中的顯著收斂…我們的發(fā)現(xiàn)確立了cGAS-STING通路作為外圍器官和腦部老化相關(guān)炎癥的推動(dòng)因素，并揭示了阻斷cGAS-STING信號(hào)通路作為在老年期間阻止神經(jīng)退行性過(guò)程的潛在策略?！?/p>

在相關(guān)的“新聞與觀點(diǎn)”中，格羅寧根大學(xué)細(xì)胞與系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系的Bart J.L. Eggen博士指出：“這項(xiàng)研究為我們了解大腦中的炎癥老化機(jī)制提供了關(guān)鍵的見(jiàn)解，也更清楚地描繪了器官和細(xì)胞健康退化如何導(dǎo)致神經(jīng)退行?！比欢?，仍然存在一些問(wèn)題，Eggen博士指出，尤其是關(guān)于過(guò)度活躍的cGAS蛋白是否足以誘導(dǎo)體內(nèi)的早衰特征。并且他重申，這些在小鼠中的新發(fā)表的發(fā)現(xiàn)需要在壽命更長(zhǎng)的人類(lèi)中進(jìn)行確認(rèn)，“這一分子通路似乎是大腦衰老的關(guān)鍵因素，但只有時(shí)間能告訴我們，抑制它是否會(huì)打開(kāi)青春之泉的大門(mén)?！?/p>

編輯：王洪

排版：李麗