生物遺傳信息的精確傳遞對(duì)生命的繁衍和進(jìn)化至關(guān)重要。高等真核生物DNA復(fù)制需要確保親代DNA包含的遺傳信息準(zhǔn)確傳遞給子代，且復(fù)制起始位點(diǎn)的正確選擇是其中的重要環(huán)節(jié)。最新研究表明，在多細(xì)胞動(dòng)物中含組蛋白變體H2A.Z的核小體通過(guò)結(jié)合組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶SUV420H1促進(jìn)組蛋白H4第20位賴氨酸的二甲基化（H4K20me2）的富集，并招募起始識(shí)別復(fù)合物完成復(fù)制起始位點(diǎn)的選擇。

8月2日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所周政課題組聯(lián)合李國(guó)紅、朱平課題組，以及深圳灣實(shí)驗(yàn)室龍海珍課題組，在《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）上，在線發(fā)表了題為Structural insight into H4K20 methylation on H2A.Z-nucleosome by SUV420H1的研究論文，報(bào)道了人源SUV420H1結(jié)合H2A.Z核小體的高分辨率電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了SUV420H1優(yōu)先識(shí)別H2A.Z核小體并催化H4K20me2的分子機(jī)理（圖1）。

該研究通過(guò)化學(xué)合成的方法在催化位點(diǎn)引入正亮氨酸突變，提高了SUV420H1-H2A.Z核小體復(fù)合物的穩(wěn)定性，并解析了3.2 ?的近原子分辨率的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)顯示，SUV420H1與核小體中的H4 N端、DNA以及酸性區(qū)域等進(jìn)行結(jié)合。其中，H4 (1-12)與核小體表面的H3-H4區(qū)域作用，而H4 (13-18)與SUV420H1的縫隙結(jié)合，使得H4延伸方向發(fā)生掉轉(zhuǎn)，H4 (19-24)伸入SUV420H1活性中心。H4 N端形成的這種套索狀結(jié)構(gòu)將H4K20準(zhǔn)確定位到SUV420H1催化中心的疏水通道，使甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)完成（圖1B），破壞該結(jié)構(gòu)或者其中的任一的相互作用都將影響SUV420H1的甲基化功能。結(jié)構(gòu)顯示，SUV420H1 KR loop與H2A.Z特異殘基D97/S98毗鄰（對(duì)應(yīng)的H2A殘基為N94/K95），KR loop突變降低SUV420H1對(duì)H2A.Z核小體而非H2A核小體的甲基化活性。體內(nèi)研究表明，KR loop突變導(dǎo)致細(xì)胞H4K20me2水平下降、 DNA復(fù)制起始減緩以及細(xì)胞生長(zhǎng)缺陷。早期研究發(fā)現(xiàn)H2A.Z D97/S98可決定SUV420H1對(duì)H2A.Z核小體的優(yōu)先識(shí)別，與本研究成果一致。

[wptao _title=”秒懂AI寫(xiě)作：讓你輕松成為寫(xiě)作高手 ChatGPT 用人工智能幫你辦公實(shí)操?（異步圖書(shū)出品）” price=”29.9″ url=”https://item.jd.com/14002216.html” coupon=”https://coupon.jd.com/ilink/couponActiveFront/linkKey/front_index.action?linkKey=AAROH_xIpeffAs_-naABEFoeZ6KpLzLVjrxLkG8oIL_FiBId_KgFqq_FUrOQRSfeESDL2UThSkV73SZ43Ge8n2WzHReO6g&to=https://book.jd.com/” coupon_value=”30″ site=”京東” ][/wptao]

該研究揭示了SUV420H1優(yōu)先識(shí)別H2A.Z核小體并催化產(chǎn)生H4K20me2的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，闡述了SUV420H1通過(guò)H2A.Z調(diào)控DNA復(fù)制起始的分子機(jī)理，為藥物靶向設(shè)計(jì)與疾病治療奠定了重要基礎(chǔ)。H2A.Z作為關(guān)鍵的組蛋白變體幾乎參與所有以染色質(zhì)為模板的生物學(xué)過(guò)程。周政課題組致力于研究組蛋白伴侶或染色質(zhì)重塑復(fù)合物對(duì)H2A.Z變體進(jìn)行優(yōu)先識(shí)別的分子機(jī)制，揭示了H2A.Z在核小體組裝及去組裝過(guò)程的選擇性識(shí)別模式及其對(duì)應(yīng)的生物學(xué)功能。然而，H2A.Z核小體作為整體被優(yōu)先識(shí)別的分子基礎(chǔ)，迄今未見(jiàn)報(bào)道。本研究首次闡明了H2A.Z核小體的優(yōu)先識(shí)別機(jī)理，深化了對(duì)組蛋白變體結(jié)構(gòu)和功能的認(rèn)知。

研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)和中國(guó)科學(xué)院等的資助，并獲得生物物理所蛋白質(zhì)科學(xué)平臺(tái)與生物成像中心的支持。

論文鏈接

圖1.?SUV420H1與H2A.Z/H2A核小體和復(fù)合物結(jié)構(gòu)示意圖

封面圖：研究揭示了甲基轉(zhuǎn)移酶SUV420H1優(yōu)先識(shí)別H2A.Z核小體并進(jìn)行H4K20me2修飾的機(jī)制。SUV420H1被描繪成一個(gè)精靈。精靈用魔棒在含有變體組蛋白的核小體上點(diǎn)亮標(biāo)記。該研究闡明了H2A.Z和SUV420H1在DNA復(fù)制起始中的作用。

來(lái)源：中科院