何建行教授團隊Lancet Digital Health發(fā)表最新肺結(jié)節(jié)精準(zhǔn)診斷工具，準(zhǔn)確率高達91%
- 迄今為止，在已公開發(fā)表的基于cfDNA甲基化技術(shù)進行肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷的研究中，本研究納入樣本量最大、入選中心最多。
- 國際首個聯(lián)合cfDNA甲基化標(biāo)志物、臨床信息和影像學(xué)特征用于機器學(xué)習(xí)建模并開發(fā)的多模態(tài)診斷模型（PulmoSeek Plus模型）用于肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別。
- 在不同的臨床場景（不同大小、不同類型肺結(jié)節(jié)亞組）均有優(yōu)異的診斷性能（PulmoSeek Plus模型AUC達0.91，整體敏感性為0.98，對5-10mm不確定結(jié)節(jié)敏感性為0.99，對亞實性結(jié)節(jié)敏感性為1.00）和潛在臨床應(yīng)用價值。
- PulmoSeek Plus 模型“三分法”定義肺結(jié)節(jié)風(fēng)險，協(xié)助5-10mm不確定結(jié)節(jié)分流管理，可減少85%的良性結(jié)節(jié)不必要的侵入性檢查/手術(shù)、避免72%的惡性結(jié)節(jié)被延誤治療。
近日，由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院國家呼吸醫(yī)學(xué)中心主任、國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任何建行教授團隊牽頭，聯(lián)合基準(zhǔn)醫(yī)療及全國24家中心共同合作開發(fā)，運用外周血cfDNA甲基化標(biāo)志物、臨床信息和影像學(xué)特征構(gòu)建了肺結(jié)節(jié)良惡性分類模型，用于肺癌的早期診斷。該研究成果“Accurate classification of pulmonary nodules by a combined model of clinical, imaging, and cell-free DNA methylation biomarkers: a model development and external validation study”已在國際頂級學(xué)術(shù)期刊The Lancet Digital Health(影響因子30.8)上正式發(fā)表，這是該團隊繼2021年在Journal of Clinical Investigation發(fā)表自主研發(fā)的全球首個基于cfDNA甲基化高通量測序液體活檢技術(shù)的肺結(jié)節(jié)診斷模型PulmoSeek的建模與驗證數(shù)據(jù)之后，再一次對該模型進行多模態(tài)升級。研究的主要共同完成人為何建行、曾慶思、范建兵及梁文華。
01?研 究 背 景
02?研 究 設(shè) 計
圖1.?研究設(shè)計
2.多種肺結(jié)節(jié)分類模型的建立及性能比較
為了論證cfDNA甲基化與LDCT影像學(xué)特征結(jié)合能發(fā)揮互補作用，本研究建立了三種模型：基于臨床和影像學(xué)特征的肺結(jié)節(jié)良惡性分類模型CIBM（clinical and imaging biomarkers），基于影像學(xué)特征的肺腺癌浸潤分類模型IBMI（imaging biomarkers model for invasiveness differentiation）和聯(lián)合cfDNA甲基化標(biāo)志物、臨床和影像學(xué)特征的肺結(jié)節(jié)良惡性分類模型PulmoSeek Plus。
PulmoSeek Plus模型：基于CIBM（影像學(xué)特征+臨床特征）和PulmoSeek（cfDNA甲基化）的評分，應(yīng)用邏輯回歸算法，在258例訓(xùn)練集中建立聯(lián)合模型PulmoSeek Plus，并在283例外部獨立驗證集評估其綜合診斷性能。
圖2.?模型構(gòu)建（CIBM、IBMI和PulmoSeek Plus）
03?研 究 結(jié) 果
2.PulmoSeek Plus模型的開發(fā)及綜合診斷性能
為了證實cfDNA甲基化和CT影像特征有1+1>2的效果，本研究開發(fā)了新的肺結(jié)節(jié)良惡性分類模型PulmoSeek Plus：PulmoSeek模型+CIBM模型→PulmoSeek Plus模型。在合并的541例訓(xùn)練集和驗證集，相較于單獨的PulmoSeek模型和CIBM模型，PulmoSeek Plus聯(lián)合模型的綜合診斷得到顯著提升，AUC提升5%，準(zhǔn)確率提升約5%，敏感性提升約5-6%。
圖3. PulmoSeek Plus模型在訓(xùn)練集、驗證集和合并集中的ROC曲線
該模型對各期肺癌的敏感性≥95%，整體敏感性為0.98（0.97-0.99；n=423），對早期肺癌（0/I期）敏感性為0.98（0.96-0.99；n=390）；對不同大小惡性結(jié)節(jié)的敏感性≥98%，整體敏感性為0.98（0.97-0.99；n=423），對不確定結(jié)節(jié)（5-10mm）敏感性為0.99（0.96-1.00；n=123）。
圖4. PulmoSeek Plus模型在早期肺癌和小結(jié)節(jié)中的檢測靈敏度
值得注意的是，當(dāng)發(fā)病率為10%時，該模型校正后的陰性預(yù)測值（NPV）高達1.0。提示PulmoSeek Plus模型在臨床“排陰（rule-out）”用途時，有望更好地避免良性肺結(jié)節(jié)的過度診療及醫(yī)療支出。
表1. CIBM、PulmoSeek和PulmoSeek Plus模型性能
3.PulmoSeek Plus模型“三分法”定義肺結(jié)節(jié)風(fēng)險，協(xié)助5-10mm IPN分流管理
為了兼顧“排陰（rule-out）”和“確陽（rule-in）”的臨床需求，本研究同時應(yīng)用PulmoSeek Plus的兩個cut-off（高靈敏度/低特異性 vs. 高特異性/低靈敏度）將不確定結(jié)節(jié)（IPN, 5-10mm）重新分類成低風(fēng)險、中風(fēng)險和高風(fēng)險。若PulmoSeek Plus 模型判為低風(fēng)險結(jié)果，則建議參與者不需進行侵入性診斷，而是進行常規(guī)的年度 LDCT 監(jiān)測。相反，若PulmoSeek Plus判為高風(fēng)險結(jié)果，則建議參與者直接進行手術(shù)或活檢。若PulmoSeek Plus判為中風(fēng)險，則建議參與者接受密切的 LDCT 監(jiān)測隨訪。
結(jié)果表明，在541例合并數(shù)據(jù)集里，利用PulmoSeek Plus模型“三分法”重分類可減少89%的良性結(jié)節(jié)不必要的侵入性檢查/手術(shù)、避免73%的惡性結(jié)節(jié)被延誤治療；只有1%的惡性結(jié)節(jié)被錯判為低風(fēng)險、11%的良性結(jié)節(jié)被錯判為高風(fēng)險。
由于不確定結(jié)節(jié)在臨床實踐中非常難判定良惡，本研究將5-10mm的小結(jié)節(jié)定義為不確定結(jié)節(jié)，利用PulmoSeek Plus模型“三分法”重分類可減少85%的良性結(jié)節(jié)不必要的侵入性檢查/手術(shù)、避免72%的惡性結(jié)節(jié)被延誤治療；只有1%的惡性結(jié)節(jié)被錯判為低風(fēng)險、15%的良性結(jié)節(jié)被錯判為高風(fēng)險。
結(jié)果表明，PulmoSeek Plus模型在不同的臨床場景有較優(yōu)異的診斷性能，即使對不確定結(jié)節(jié)（IPN, 5-10mm）也保持優(yōu)異的綜合性能。
圖5. PulmoSeek Plus模型“三分法”定義肺結(jié)節(jié)風(fēng)險
04?總 結(jié)
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589750023001255
評論鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589750023001541
來源：國家呼吸疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心
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