日前，山東大學(xué)教授孫金鵬團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員李乾團(tuán)隊(duì)合作在《自然》在線發(fā)表研究成果。研究團(tuán)隊(duì)揭示了II類嗅覺受體識別4種內(nèi)源性胺類配體——苯乙胺，二甲基環(huán)己胺，尸胺，亞精胺，并與下游蛋白偶聯(lián)的分子機(jī)制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，揭示了嗅覺受體“組合編碼”識別配體的分子機(jī)制，闡明了II類嗅覺受體獨(dú)特的激活方式，該研究系統(tǒng)地揭示了嗅覺感知的分子機(jī)制，為靶向嗅覺受體的藥物開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。據(jù)悉，這是第一篇人類認(rèn)識哺乳動物嗅覺識別文章。

不同配體結(jié)合的小鼠嗅覺受體與蛋白三聚體復(fù)合物的結(jié)構(gòu) 山東大學(xué)供圖

嗅覺作為最古老的基本感覺之一，是動物與外界的化學(xué)物質(zhì)世界交流與互動的重要基礎(chǔ)。不同的化學(xué)物質(zhì)暗示了環(huán)境中的食物、配偶、幼崽和天敵等多種信息，與動物攝食、交配、育嬰、躲避天敵等生存攸關(guān)的行為息息相關(guān)。

嗅覺還能調(diào)控情緒，保障正常的社會交往。嗅覺受體通過“組合編碼”的方式來識別氣味分子，使得動物能識別并辨別數(shù)以萬億計(jì)的氣味分子。

嗅覺受體可以分為三個家族，相關(guān)工作獲得了2004年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。然而，研究對嗅覺受體和氣味分子的匹配關(guān)系等仍知之甚少。從分子層面解析嗅覺受體如何識別不同配體，對于理解嗅覺感知產(chǎn)生的機(jī)制及靶向嗅覺受體的新藥研發(fā)具有重大意義。

研究團(tuán)隊(duì)最新發(fā)現(xiàn)獨(dú)特的胞外“篝火”結(jié)構(gòu)。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與其他已知結(jié)構(gòu)的GPCR受體相比，嗅覺受體TAAR的結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出一個非常獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征，即N端和第二個胞外段之間形成了一對二硫鍵，將N端托起并固定在ECL2和ECL3上，類似“篝火”樣，這對二硫鍵對于識別配體及穩(wěn)定受體激活態(tài)的胞外構(gòu)象至關(guān)重要。

同時，該研究揭示了TAAR識別胺類氣味分子的通用機(jī)制及嗅覺受體“組合編碼”的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)了mTAAR9識別胺類氣味分子的通用基序。

此外，該研究闡明了mTAAR9受體激活分子機(jī)制并解析了其偶聯(lián)機(jī)制。研究還揭示了mTAAR9受體與偶聯(lián)的具體分子機(jī)制。

據(jù)悉，該研究為探索嗅覺受體識別配體的結(jié)構(gòu)和分子機(jī)制開創(chuàng)了新途徑，也促進(jìn)未來靶向嗅覺受體的藥物候選分子研發(fā)。

中國科學(xué)院院士張旭評價，該研究闡釋了一類特異嗅覺受體感知?dú)馕兜姆肿訖C(jī)制，為嗅覺受體家族識別配體奠定了重要的理論基礎(chǔ)，對開發(fā)靶向嗅覺受體的新藥也有參考價值。此外，嗅覺受體不僅僅表達(dá)在嗅覺系統(tǒng)中，還在許多非嗅覺系統(tǒng)甚至非神經(jīng)組織中表達(dá)，從而調(diào)控許多重要的生理過程，包括細(xì)胞分化、代謝、消化、癌癥發(fā)生等，因此該研究也有助于對嗅覺受體在其它系統(tǒng)的功能探索。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06106-4

來源：《自然》