中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所張繼穩(wěn)團(tuán)隊(duì)與臨港實(shí)驗(yàn)室研究員殷憲振、江西中醫(yī)藥大學(xué)博士Abid Naeem等合作，在ACS Molecular Pharmaceutics上，發(fā)表了題為Advances in Structure Pharmaceutics from Discovery to Evaluation and Design的綜述文章（當(dāng)期封面）。

關(guān)于制劑結(jié)構(gòu)的研究由來已久，但限于常規(guī)方法多為外部觀察、宏觀觀察。而同步輻射光源成像等先進(jìn)技術(shù)，為制劑研究提供了3D結(jié)構(gòu)研究工具，特別是張繼穩(wěn)、肖體喬、Peter York等基于上海光源開展了多年研究，形成并豐富了結(jié)構(gòu)藥劑學(xué)理論和方法?？蒲腥藛T初期開展了制劑結(jié)構(gòu)的表征研究，即利用先進(jìn)的三維原位成像技術(shù)，“窺見”制劑內(nèi)部豐富多彩的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。同步輻射光源顯微斷層掃描成像具有成像精度高、成像速度快、能進(jìn)行相襯成像、可實(shí)現(xiàn)原位無損成像等優(yōu)點(diǎn)，是進(jìn)行制劑結(jié)構(gòu)的有力方法。科研人員利用這一方法開展了片劑、微丸、微球、粉體、納米制劑等多種給藥系統(tǒng)的三維結(jié)構(gòu)研究，從3D結(jié)構(gòu)、定量結(jié)構(gòu)出發(fā)，重新認(rèn)識(shí)藥物制劑（圖1）。

隨著對(duì)制劑結(jié)構(gòu)的探究及經(jīng)驗(yàn)積累，結(jié)構(gòu)藥劑學(xué)的研究重點(diǎn)由制劑結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，逐步轉(zhuǎn)向剖析制劑結(jié)構(gòu)對(duì)藥物的釋放、靶向特征的影響及其與生物體內(nèi)復(fù)雜結(jié)構(gòu)的相互作用，通過藥物遞送系統(tǒng)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)、定量結(jié)構(gòu)，加深對(duì)結(jié)構(gòu)化的釋藥機(jī)制的認(rèn)知。例如，研究人員通過觀測(cè)滲透泵片釋放過程中結(jié)構(gòu)演變，提出了雙層滲透泵片藥物釋放新模型——“地下河”藥物釋放模型，以及符合滲透泵片由結(jié)構(gòu)決定的釋藥機(jī)制（圖2A）。該研究利用同步輻射光源顯微斷層掃描成像，凝膠骨架片釋放過程中結(jié)構(gòu)的演變清晰可見，整體呈現(xiàn)出溶蝕層、擴(kuò)散層和溶脹層的典型結(jié)構(gòu)（圖2B）。此外，生物體內(nèi)復(fù)雜的組織生理結(jié)構(gòu)、病理結(jié)構(gòu)影響藥物遞送系統(tǒng)的體內(nèi)命運(yùn)。例如，由于呼吸系統(tǒng)氣管樹結(jié)構(gòu)復(fù)雜，經(jīng)口吸入藥物微粒在肺內(nèi)的沉積受到影響。研究表明，干粉吸入微粒在小鼠肺內(nèi)的沉積呈現(xiàn)出顯著的分布差異，即右肺下葉藥物沉積量多于其他肺葉（圖2C）。

基于前期研究成果與經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)階段結(jié)構(gòu)藥劑學(xué)研究著力于制劑的評(píng)價(jià)與開發(fā)，設(shè)計(jì)新劑型，構(gòu)建以制劑結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥品監(jiān)管方法。評(píng)估制劑的體內(nèi)外相關(guān)性是一項(xiàng)重要任務(wù)，體外溶出試驗(yàn)是常用的評(píng)價(jià)制劑釋放行為的方法，但少有研究關(guān)注制劑在體內(nèi)溶出時(shí)的結(jié)構(gòu)變化。科研人員嘗試從制劑結(jié)構(gòu)出發(fā)，提出基于制劑結(jié)構(gòu)的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)，并依據(jù)此策略，剖析結(jié)構(gòu)在動(dòng)物體內(nèi)的結(jié)構(gòu)特征與其在體外釋放度測(cè)定介質(zhì)中的結(jié)構(gòu)特征及相關(guān)性，為體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)提供新策略（圖3A、B）?；谥苿┙Y(jié)構(gòu)的評(píng)價(jià)策略可用于檢測(cè)片劑中的裂縫，相比于其他評(píng)價(jià)方法在此類檢測(cè)中具有優(yōu)越性（圖3C）。

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當(dāng)期封面

圖1.?多種藥物遞送系統(tǒng)的3D結(jié)構(gòu)

圖2.?藥物遞送系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及微粒制劑在體內(nèi)的空間分布特征：（A）滲透泵片“地下河”藥物釋放模型；（B）凝膠骨架片藥物釋放結(jié)構(gòu)演變；（C）呼吸道結(jié)構(gòu)對(duì)吸入微粒在肺內(nèi)沉積的作用。

圖3.?以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的制劑評(píng)價(jià)：（A）腸溶微丸在體外溶出過程的結(jié)構(gòu)演變；（B）腸溶微丸在體內(nèi)溶出過程的結(jié)構(gòu)演變；（C）片劑中縫隙的檢測(cè)

來源： 上海藥物研究所