從一只轉(zhuǎn)基因微型豬身上移植的腎臟使一只猴子存活了兩年多，這是異種器官移植中最長存活時間之一。美國生物技術(shù)公司eGenesis的這項研究工作描述了大量的基因組編輯，這些編輯可以防止受體的免疫系統(tǒng)攻擊新的器官，還可以中和潛伏在供體器官中的古老病毒——這是利用豬器官供人類使用的關(guān)鍵步驟。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于10月11日《自然》。

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研究人員表示，這項研究將為美國食品藥品監(jiān)督管理局等監(jiān)管機構(gòu)提供更多數(shù)據(jù)。該機構(gòu)正在考慮是否批準(zhǔn)首次非人體器官移植的人體試驗，但科學(xué)家們表示，重要的是要深入研究為什么新描述的異種移植的成功存在相當(dāng)大的差異，以及大規(guī)模的對豬進(jìn)行基因編輯的可行性如何。

僅在美國，就有超過10萬人在等待器官移植，其中每天約有17人死亡。過去幾年，研究人員已經(jīng)將豬心臟成功移植到兩個活人身上，并證明豬心臟和腎臟可以在法律上被宣告死亡的人身上發(fā)揮作用。

異種器官移植研究主要集中在豬身上，部分原因是豬的器官大小和解剖結(jié)構(gòu)與人類相似。但是人類和其他靈長類動物的免疫系統(tǒng)會對豬細(xì)胞表面的三種分子產(chǎn)生反應(yīng)，導(dǎo)致對豬器官產(chǎn)生排斥。因此，研究人員開始使用基因組編輯技術(shù)CRISPR-Cas9來沉默編碼產(chǎn)生這些分子的基因。

論文通訊作者之一、美國生物技術(shù)公司eGenesis分子生物學(xué)家Wenning Qin團(tuán)隊編輯了69個基因，這是為異種移植在生豬身上進(jìn)行的最廣泛的編輯。其中3個編輯的目標(biāo)是與排斥反應(yīng)相關(guān)的分子，59個編輯的目標(biāo)是很久以前嵌入豬基因組的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組。先前的研究表明，在實驗室環(huán)境下，這些嵌入的基因組可以產(chǎn)生感染人類細(xì)胞的病毒顆粒，但對人類異種移植受體及其移植器官的感染風(fēng)險尚不清楚。

最后的7個編輯是增加了人類基因，有助于保持移植器官的健康。例如，有兩個基因編碼能避免產(chǎn)生不必要的血液凝固蛋白質(zhì)。

研究人員將基因編輯后的豬腎臟移植到20多只食蟹獼猴體內(nèi)，這些獼猴也接受了免疫抑制藥物的“雞尾酒”治療。6只接受沒有人類基因腎臟移植的猴子存活時間均未超過50天，相比之下，9只接受了帶有人類基因腎臟的猴子中，5只猴子活了1年多，1只活了2年多。對腎臟生物標(biāo)志物的分析表明，移植器官的表現(xiàn)與兩個天然腎臟一樣好。

從普通豬身上移植的器官會在受者體內(nèi)迅速生長，有可能危及移植物。摩馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院異種移植外科醫(yī)生Muhammad Mohiuddin贊揚了該研究通過使用微型豬的腎臟解決了這個問題，因為微型豬的器官生長速度較慢。

“盡管長達(dá)兩年的生存時間是罕見的，但研究人員在設(shè)計豬基因組時考慮到了人類基因，所以修飾后的基因在人類身上的表現(xiàn)可能會更好?！盡ohiuddin說。

盡管如此，阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校移植外科醫(yī)生Jayme Locke認(rèn)為，該移植對人類的影響將不會很小。人類比猴子重得多，血壓也高得多，豬的器官能否承受這種環(huán)境還不得而知，她補充說。

并不是所有的研究人員都相信這種廣泛的基因編輯是必要的。哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心移植免疫學(xué)家Megan Sykes認(rèn)為，該方法移植后生存率并沒有比基因修改少的情況好多少。她擔(dān)心，每多一次額外的基因修飾，可能會使擴大移植規(guī)模變得更加困難。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06594-4

來源：《自然》