近日，最新的研究表明，在向患者輸送mRNA治療前，科學(xué)家們可能已經(jīng)找到了防止?jié)撛谪撁婷庖叻磻?yīng)的風(fēng)險的方法。這項研究是由劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究理事會（MRC）毒理學(xué)單位的科學(xué)家及其他機構(gòu)的研究人員共同完成的。研究團隊發(fā)現(xiàn)了治療性mRNA中的一種序列，如果細胞機器錯誤地解讀它，就會引發(fā)意外的免疫反應(yīng)，并找到了防止這種情況發(fā)生的方法。

這項工作的詳細信息發(fā)表在一篇名為《N1-甲基偽尿嘧啶化的mRNA導(dǎo)致+1核糖體移框》的《自然》論文中。總結(jié)起來，他們發(fā)現(xiàn)細胞機器在遇到一串N1-甲基偽尿嘧啶化堿基時會發(fā)生“滑動”，導(dǎo)致核糖體大約10%的時間發(fā)生移框，使mRNA被錯誤解讀。這可能導(dǎo)致產(chǎn)生意外的蛋白質(zhì)，從而觸發(fā)免疫反應(yīng)。

與肯特大學(xué)、牛津大學(xué)和利物浦大學(xué)的科學(xué)家合作，MRC團隊尋找了接受輝瑞COVID-19 mRNA疫苗的人體內(nèi)存在離靶蛋白的證據(jù)。在研究中，21名接種者中約有三分之一存在意外的免疫活動，盡管需要注意的是，這些患者并未因此出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。研究人員還確認，觀察到的離靶蛋白可能不是由SARS-CoV-2感染引起的，而是對疫苗的反應(yīng)。

研究團隊指出，盡管還有其他核糖核苷酸修飾可以用于治療，如5-甲氧基尿嘧啶，但該選項“顯著降低了IVT mRNA的翻譯效率，可能限制了臨床應(yīng)用”。為了防止使用N1-甲基偽尿嘧啶時發(fā)生滑動，研究團隊設(shè)計了所謂的“抗滑動”mRNA序列，消除了這些修飾堿基的運行。這種糾正導(dǎo)致產(chǎn)生預(yù)期的蛋白質(zhì)，而不產(chǎn)生意外的蛋白質(zhì)。

類似的設(shè)計修改未來可能被用于改進治療和疫苗。研究團隊認為，為了確保未來的治療和疫苗既安全又有效，“對于需要更高劑量或更頻繁給藥的應(yīng)用，例如體內(nèi)激素的生產(chǎn)，修改mRNA序列設(shè)計是很重要的”。

他們還指出，可能還沒有被發(fā)現(xiàn)或研究的其他蛋白質(zhì)錯誤翻譯的原因。這類研究對確保未來的療法和疫苗既安全又有效至關(guān)重要。MRC毒理學(xué)單位主任兼論文聯(lián)合第一作者Anne Willis博士表示：“這些新的治療方法在治療各種疾病方面有很大的希望。隨著數(shù)十億英鎊流入下一代mRNA治療，確保這些治療方法設(shè)計成沒有意外副作用是至關(guān)重要的。”

MRC毒理學(xué)單位調(diào)查員兼論文聯(lián)合第一作者James Thaventhiran博士在評論中表達了類似的觀點?！把芯恳呀?jīng)明確表明，COVID-19 mRNA疫苗是安全的。Moderna和輝瑞的數(shù)十億劑mRNA疫苗已經(jīng)安全交付，挽救了全球生命，”他指出。“我們需要確保未來的mRNA疫苗同樣可靠。我們對‘抗滑動’mRNA的展示對于這種藥物平臺未來的安全至關(guān)重要?！?/p>

參考文獻：“N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1ribosomal frameshifting.

編輯：周敏

排版：李麗