免疫檢查點(diǎn)抑制劑是癌癥免疫治療的熱門方向，通過阻斷T細(xì)胞表面的PD-1、CTLA-4等“剎車分子”與配體結(jié)合，從而消除其對T細(xì)胞活性的抑制，最終釋放免疫系統(tǒng)消滅腫瘤的能力。

近日，《Cell》期刊上最新一篇文章，揭示了免疫細(xì)胞上一個(gè)新的“檢查點(diǎn)”，有望應(yīng)用于抗癌治療中。改善治療性癌癥疫苗的臨床反應(yīng)。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.028

新的“檢查點(diǎn)”：NKG2A

在最新的研究中，來自于范德堡大學(xué)的科學(xué)家們著重研究了自然殺傷（NK）細(xì)胞，試圖尋找在腫瘤發(fā)生過程中，抑制這些天然免疫細(xì)胞不能正常運(yùn)作的關(guān)鍵蛋白。

他們發(fā)現(xiàn)，NKG2A蛋白是唯一的抑制性受體，在頭頸部腫瘤中的NK細(xì)胞上表達(dá)增加。然而，在血液中循環(huán)的NK細(xì)胞同樣也表達(dá)NKG2A蛋白，而且只比腫瘤中NK細(xì)胞的表達(dá)量略低。

很顯然，對于NK細(xì)胞而言，NKG2A蛋白的“剎車效果”并不明顯。

當(dāng)他們進(jìn)一步觀察CD8+T細(xì)胞（殺傷性T細(xì)胞）時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)了NKG2A的“跳躍”?！耙?yàn)镹KG2A通常與NK細(xì)胞有關(guān)，”文章作者M(jìn)ichael Korrer解釋道，“但是最新研究卻顯示，在頭頸部腫瘤樣本中，CD8+T細(xì)胞表面NKG2A表達(dá)顯著，且在血液中不表達(dá)?！?/p>

殺傷性T細(xì)胞同樣可以消滅入侵病毒感染的細(xì)胞以及癌細(xì)胞，但是它們首先必須通過識別特異性抗原來激活。隨后，Michael Korrer和團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了NKG2A的“配體”——腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的HLA-E蛋白。他們證實(shí)，NKG2A表達(dá)會(huì)抑制CD8+T細(xì)胞的活性。這也是為什么頭頸部腫瘤NKG2A表達(dá)會(huì)與較差的臨床響應(yīng)有關(guān)了。

Young J. Kim, MD, PhD, left, Michael Korrer, PhD, and colleagues are studying a potential new cancer immunotherapy option. Credit: Anne Rayner

NKG2A抗體：已有臨床結(jié)果積極

于是，Michael Korrer團(tuán)隊(duì)與荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Thorbald van Hall實(shí)驗(yàn)室合作，對HLA-E進(jìn)行了深入研究，并與法國Marseille的一家生物醫(yī)藥公司Innate Pharma建立合作。該公司已經(jīng)研發(fā)了一種NKG2A抗體，被稱為monalizumab。

基于小鼠腫瘤模型，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用monalizumab抑制NKG2A的治療效果較差。但是，將monalizumab與旨在刺激抗腫瘤免疫應(yīng)答的癌癥疫苗相結(jié)合，可以減少腫瘤生長并延長無進(jìn)展生存時(shí)間。

“結(jié)果似乎顯示，NKG2A靶向治療必須與引起腫瘤炎癥的因素相結(jié)合，例如癌癥疫苗。” Michael Korrer表示道。這是為什么呢？研究顯示，癌癥疫苗可以刺激NKG2A的表達(dá)。這時(shí)候，通過NKG2A抗體阻斷NKG2A與HLA-E的結(jié)合可以提供癌癥免疫療法。

圖片來源：Cell

在一項(xiàng)單獨(dú)的研究中，Innate Pharma的研究人員報(bào)告了一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果，該試驗(yàn)是monalizumab聯(lián)合西妥昔單抗（一種抗EGF受體的抗體）治療頭頸癌患者。結(jié)果顯示，30％的患者在聯(lián)合治療后腫瘤負(fù)荷減輕。

“現(xiàn)在，NKG2A看起來有望成為有潛力的免疫治療檢查點(diǎn)，靶向NKG2A的抗體可以增強(qiáng)由癌癥疫苗誘導(dǎo)的免疫療法。” Michael Korrer總結(jié)道。

來源：生物探索

參考資料：

NKG2A Blockade Potentiates CD8 T Cell Immunity Induced by Cancer Vaccines

Discovery of new ‘checkpoint’ points to new cancer immunotherapy option