研究團隊發(fā)現(xiàn)，乳酸通過誘導DNA損傷修復關鍵蛋白——減數(shù)分裂重組蛋白11（MRE11）發(fā)生乳酸化修飾，促進同源重組修復（HR），導致化療耐藥的分子機制和生物學作用。

腫瘤耐藥是導致腫瘤治療失敗的主要因素之一，解決腫瘤的耐藥性是提高腫瘤治療效果的關鍵。為解析腫瘤的耐藥性的分子機制，研究團隊首先通過分析癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)了催化乳酸產(chǎn)生的關鍵代謝酶——乳酸脫氫酶A低表達與HR下調顯著相關，暗示乳酸或者乳酸化修飾可能參與了HR的調控。進一步研究發(fā)現(xiàn)，提高細胞的乳酸化水平，可以促進HR修復，導致腫瘤細胞對化療藥物耐受。

在分子機制方面，團隊發(fā)現(xiàn)，MRE11（一種核酸酶，對起始DNA末端切割和同源重組修復具有重要的調控作用）能在乙酰轉移酶CBP的催化下發(fā)生很強的乳酸化修飾。通過篩選和質譜分析，證實K673是MRE11發(fā)生乳酸化修飾的位點。此外研究還發(fā)現(xiàn)，高水平的MRE11 K673乳酸化修飾促進了MRE11與DNA的結合，從而促進了DNA末端切割和同源重組修復導致化療耐藥。使用特異性的小分子多肽靶向抑制MRE11 K673乳酸化修飾，能夠顯著增強鉑類或PARP抑制劑化療藥物對腫瘤的殺傷效果。這些結果表明，抑制MRE11 K673乳酸化修飾是一種潛在的提高化療效果的策略。

總的來說，該研究揭示MRE11蛋白乳酸化修飾在代謝介導腫瘤耐藥中的關鍵作用，并且為靶向DNA修復聯(lián)合化療治療腫瘤提供了新的理論基礎和潛在靶點。

同濟大學為論文的第一完成單位，袁健教授為論文的唯一通訊作者，同濟大學醫(yī)學院副教授陳玉平和博士后吳錦歡為本文的第一作者。本課題組與中國科學院上海藥物研究所譚敏佳教授課題組、中國醫(yī)學科學院-北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)藥生物技術研究所李珂教授課題組、北京大學王嘉東/王維斌教授課題組、深圳大學朱衛(wèi)國教授課題組和許興智教授課題組展開了良好的合作。本項研究獲得了國家自然科學基金委杰出青年項目、重大項目以及科技部國家重點研發(fā)等項目的資助。

袁健教授課題組一直致力于DNA損傷與腫瘤領域的研究，不斷探索腫瘤代謝異常與DNA損傷修復、腫瘤發(fā)生發(fā)展之間的相關性，并深入研究新的DNA修復蛋白及其分子機制和生物功能。近年來，該團隊在Cell、Nature Cell Biology、Nature Cancer、Molecular Cell、Science Advances等國際知名期刊上發(fā)表了多篇關于DNA損傷應答失衡介導腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要研究成果。

來源：同濟大學