研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，乳酸通過(guò)誘導(dǎo)DNA損傷修復(fù)關(guān)鍵蛋白——減數(shù)分裂重組蛋白11（MRE11）發(fā)生乳酸化修飾，促進(jìn)同源重組修復(fù)（HR），導(dǎo)致化療耐藥的分子機(jī)制和生物學(xué)作用。

腫瘤耐藥是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要因素之一，解決腫瘤的耐藥性是提高腫瘤治療效果的關(guān)鍵。為解析腫瘤的耐藥性的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)分析癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)了催化乳酸產(chǎn)生的關(guān)鍵代謝酶——乳酸脫氫酶A低表達(dá)與HR下調(diào)顯著相關(guān)，暗示乳酸或者乳酸化修飾可能參與了HR的調(diào)控。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，提高細(xì)胞的乳酸化水平，可以促進(jìn)HR修復(fù)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物耐受。

在分子機(jī)制方面，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，MRE11（一種核酸酶，對(duì)起始DNA末端切割和同源重組修復(fù)具有重要的調(diào)控作用）能在乙酰轉(zhuǎn)移酶CBP的催化下發(fā)生很強(qiáng)的乳酸化修飾。通過(guò)篩選和質(zhì)譜分析，證實(shí)K673是MRE11發(fā)生乳酸化修飾的位點(diǎn)。此外研究還發(fā)現(xiàn)，高水平的MRE11 K673乳酸化修飾促進(jìn)了MRE11與DNA的結(jié)合，從而促進(jìn)了DNA末端切割和同源重組修復(fù)導(dǎo)致化療耐藥。使用特異性的小分子多肽靶向抑制MRE11 K673乳酸化修飾，能夠顯著增強(qiáng)鉑類(lèi)或PARP抑制劑化療藥物對(duì)腫瘤的殺傷效果。這些結(jié)果表明，抑制MRE11 K673乳酸化修飾是一種潛在的提高化療效果的策略。

總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示MRE11蛋白乳酸化修飾在代謝介導(dǎo)腫瘤耐藥中的關(guān)鍵作用，并且為靶向DNA修復(fù)聯(lián)合化療治療腫瘤提供了新的理論基礎(chǔ)和潛在靶點(diǎn)。

同濟(jì)大學(xué)為論文的第一完成單位，袁健教授為論文的唯一通訊作者，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授陳玉平和博士后吳錦歡為本文的第一作者。本課題組與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所譚敏佳教授課題組、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院-北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所李珂教授課題組、北京大學(xué)王嘉東/王維斌教授課題組、深圳大學(xué)朱衛(wèi)國(guó)教授課題組和許興智教授課題組展開(kāi)了良好的合作。本項(xiàng)研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委杰出青年項(xiàng)目、重大項(xiàng)目以及科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)等項(xiàng)目的資助。

袁健教授課題組一直致力于DNA損傷與腫瘤領(lǐng)域的研究，不斷探索腫瘤代謝異常與DNA損傷修復(fù)、腫瘤發(fā)生發(fā)展之間的相關(guān)性，并深入研究新的DNA修復(fù)蛋白及其分子機(jī)制和生物功能。近年來(lái)，該團(tuán)隊(duì)在Cell、Nature Cell Biology、Nature Cancer、Molecular Cell、Science Advances等國(guó)際知名期刊上發(fā)表了多篇關(guān)于DNA損傷應(yīng)答失衡介導(dǎo)腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要研究成果。

來(lái)源：同濟(jì)大學(xué)